第一节　毒物的跨膜转运

毒物可以食物、药物、药物滥用或工业毒物等多种形式进入体内，入体的途径也是多样化的，主要有胃肠道、呼吸、注射、皮肤吸收和栓剂等形式。除了注射直接入血外，毒物要想进入血液就必须通过由活细胞组成复杂的生物膜，称为跨膜转运。因此，毒物要想通过在体内的吸收、分布和排泄发挥毒作用，在体内的共同规律都涉及跨生物膜转运的过程。

生物膜是细胞、细胞器和其环境接界的所有膜结构的总称。膜结构为镶嵌有蛋白质的流体脂质双分子层，脂双层在结构和功能上都表现出不对称性。有的蛋白质“镶”在脂双层表面，有的则部分或全部嵌入其内部，有的则横跨整个膜。另外，脂和膜蛋白均可以进行横向扩散(图2-1-1)。内在膜蛋白(intrinsic membrane protein)贯穿整个脂质双层，构成了膜的受体、载体和通道等;外在膜蛋白(extrinsicmembrane protein)镶嵌于膜表面，能伸缩活动，具有吞噬和胞饮功能。此外，还有带中央水相通道的内在膜蛋白，即通道蛋白(channel protein)，它可以使大小适合的离子或分子从膜的任一方向穿过膜。所有这些膜结构组成的蛋白质为毒物经过跨膜转运发挥毒作用提供了便利条件和通道。

毒物跨膜转运有多种方式，最主要的是被动转运、主动转运和膜动转运。

一、被动转运

毒物由浓度高的一侧不经载体、自由地到达浓度低的一侧，又称非载体转运(non-carrier transport)。转运的动力来自膜两侧的浓度差，浓度差越大转运动力越大，又称为顺梯度转运或下山转运。被动转运包括滤过和简单扩散。

(一)滤过

直径小于膜孔水溶性的极性或非极性毒物，借助于膜两侧流体静压或渗透压而进行的跨膜转运过程，又称水溶扩散。

生物膜上具有一些亲水性孔道或间隙，这些孔道可能由嵌入脂质双分子层的蛋白质中亲水性氨基酸构成，也可能是脂质双分子层脂肪酸链在膜的流动中出现间隙而形成孔道。在流体静压或渗透压的作用下，分子大小和电荷与膜上亲水性孔道结构相适应的化学物均可随水分子通过该种孔道，进行滤过，完成生物转运过程。一般情况下，亲水性孔道可以通过分子量小于100、不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和O2、CO2等气体分子。

(二)简单扩散

又称脂溶扩散(lipid diffusion)，指外源性化学物从浓度高的一侧直接穿过生物膜向浓度低的一侧进行的扩散性转运，是外源性化学物通过生物膜的最常见和最重要的一种转运方式。

任何物质分子从高浓度区域向低浓度区域转移，直到均匀分布的现象称为扩散。一般的扩散过程中，物质分子有浓度高的部位向浓度低的部位分散，外源性化学物在体内的扩散也是由生物膜的分子浓度较高侧向浓度较低侧扩散，生物膜两侧浓度的差别称为浓度梯度。

外源性化学物经生物膜简单扩散的速度主要遵循Fick定律:

R= KA(c1－c2)/d

R为扩散速率，K为扩散常数，A为膜面积，(c1－c2)是该物质在膜两侧的浓度梯度，d是膜的厚度，其中(c1－c2)即浓度梯度是最主要的决定因素，扩散速率与膜两侧的浓度梯度成正比。

简单扩散的扩散速率除与膜两侧的浓度梯度成正比外，还与外源性化学物的脂溶性和解离状态有关。影响外源性化学物简单扩散最主要的理化特性就是该物质的溶解性和解离性。溶解性是指外源性化学物具有的脂溶性和水溶性，可以用油/水分配系数(lipid/aqueous partition coefficient)表示其脂溶性。

1.脂溶性

可用脂/水分配系数表示。该系数越大，越易溶于脂肪，转运的速率越快。

2.解离状态

解离态的极性弱，脂溶性好，容易跨膜扩散。弱有机酸、有机碱解离态或非解离态的比例，取决于其本身的解离常数pKa和体液的pH值。

二、载体转运

载体转运(carrier transport)是指毒物必须与细胞膜上的相应载体结合后才能转运到膜另一侧的跨膜转运。包括主动转运和易化扩散。

(一)主动转运

指毒物可以由浓度低的一侧向浓度高的一侧转运而不依赖细胞膜两侧浓度差的跨膜转运，又称为逆梯度转运或上山转运。主动转运(active transport)的特点是:①需要载体或酶系统的参与，逆浓度梯度(逆化学梯度)运输;②需要能量(由ATP直接供能)或与释放能量的过程偶联(协同运输)，并对代谢毒性敏感;③具有选择性和特异性，具有饱和性，当载体转运能力达到最大时有饱和现象;④不同毒物被同一载体转运时，存在竞争性抑制;⑤膜一侧的毒物转运完毕后转运即停止。

(二)易化扩散

易化扩散(facilitated diffusion)又称促进扩散、协助扩散，或帮助扩散。是指非脂溶性物质或亲水性物质借助细胞膜上的膜蛋白(通透酶)的帮助顺浓度梯度或顺电化学浓度梯度，不消耗能量进入膜内的一种运输方式。

三、膜动转运

通过膜的运动而转运大分子物质，称为膜动转运(cytosis)。包括胞饮和胞吐。

(一)胞饮

胞饮(pinocytosis)又称吞饮或入胞。大分子物质可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。

(二)胞吐

胞吐(exocytosis)又称胞裂外排或出胞。大分子物质可从细胞内转运到细胞外。