第四节　肥厚性瘢痕形成和消退的病理生理过程

一、概　　述

烧伤创面经过早期治疗基本愈合后,并不等于烧伤治疗的终结。 深度烧伤后常会留有瘢痕增生、挛缩等后遗症,严重的影响患者的外观和功能。

瘢痕是机体组织遭受损伤后不能完全达到组织学的再生,而以结缔组织替代进行修复,并能引起外观形态和功能的改变,是一种补偿性的不完全组织再生的产物。 瘢痕的过度生长,不仅造成外观容貌的破坏,而且可引起组织器官不同程度的功能障碍,危害人们的身心健康。

瘢痕的危害取决于它的本质和特性,以及对深部组织的继发的固定作用。 因为瘢痕相对于损伤前组织来说,总是一个不完善的替换。 从机械角度来看,其抗强性减弱;从营养角度来看,造成了氧和营养物质交流的障碍;从功能角度看,引起受损组织的畸形和功能障碍;从美观角度看,造成了外形的破坏。

有关瘢痕形成机制的研究,虽经多年努力,但目前其确切的发病机制仍未揭示清楚,临床尚缺乏有效的治疗手段,使瘢痕目前仍是困扰外科临床的一大难题。 随着人们生活水平的改善和对生活质量要求的提高,如何有效地防治瘢痕的形成,正面临着前所未有的关注和期待。 为此,对瘢痕发病机制的研究就成为了烧创伤领域关注的热点。

烧伤瘢痕形成的真皮“模板学说”认为:真皮组织的缺损程度可能是影响瘢痕过度增生与否的关键,而细胞、细胞因子、细胞外基质成分等在创面愈合过程中扮演的是“参与者”和“执行者”,重建损伤部位皮肤的结构和功能必须有真皮组织中某些层次的参与才能顺利完成,真皮组织的某些内在特性可能对创面愈合中的细胞功能转变是必需的,真皮组织是引导细胞功能趋向的“模板”,真皮组织缺损导致模板缺失,从而引起瘢痕的过度形成。

从组织学方面来讲,瘢痕组织(scar tissue)是指肉芽组织经改建成熟形成的老化阶段的纤维结缔组织,其形成是肉芽组织逐渐纤维化的过程。 此时网状纤维及胶原纤维越来越多,网状纤维胶原化,胶原纤维变粗;成纤维细胞数量越来越少,少量剩下者转变为纤维细胞;间质中液体逐渐被吸收,中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞先后消失;毛细血管闭合、退化、消失,留下很少的小动脉及小静脉。这样,肉芽组织乃转变成主要由胶原纤维组成的血管稀少的瘢痕组织,肉眼呈白色,质地坚韧。

目前,常将瘢痕分为普通瘢痕和病理性瘢痕两类。 普通瘢痕多表现为浅表以及萎缩性的瘢痕,表面平坦,质地柔软,轻度色素沉着,无明显不适症状;病理性瘢痕是人体皮肤组织对损伤产生的过度修复的结果,组织学上主要表现为成纤维细胞过度增殖和胶原蛋白的过量沉积,它仅见于人类,被认为是人类特有的一种组织修复形式。 病理性瘢痕主要包括肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩两种,前者也被称为增生性瘢痕,后者又叫做瘢痕瘤(民间俗称蟹足肿)。

肥厚性瘢痕多见于各种外伤和手术切口,其中又以烧伤后瘢痕增生最为常见。 瘢痕增生除影响美观和造成患者痒痛不适外,还可引起影响功能的严重后果,这就是瘢痕挛缩畸形,多发生于跨关节部位的瘢痕组织中,以肌纤维母细胞为主的细胞收缩,使关节屈曲畸形或器官移位,导致严重的功能障碍或外观丑陋,这类畸形在烧伤后尤其是硫酸、汽油烧伤后较为多见。

肥厚性瘢痕的表层,由数层上皮细胞形成很薄且光滑的覆盖层,表皮萎缩变薄,有时可出现角化或细胞增生,无皮钉,但可有棘皮样改变向下伸展,其下真皮层为胶原纤维所替代,真皮乳头消失。 在光学显微镜下可见其内部含有大量的玻璃样变性的胶原纤维,周围有数个成纤维细胞围绕,形成胶原纤维团,胶原纤维较厚,排列紊乱,成纤维细胞异常增殖,极性消失,有明显的交叉重叠现象,有的区域呈向心性或旋涡状结构,但有与其长轴平行的倾向,纤维团内血管少,纤维间充溢着黏液性基质。 这些弧形、长索状胶原形成旋涡状的组织学支架,其中有大量成纤维细胞增生、浸润,成纤维细胞数量多、体积大、核大呈梭形、核仁清晰、胞质有长的突起、胞质内充满大量扩张成囊泡状的粗面内质网、胞质外围区可见数量不等的微丝、质膜外有胶原纤维附着,成纤维细胞有助于大量不规则的组织基质形成,如细胞外基质中胶原、蛋白多糖、糖蛋白等过度沉积。 在电子显微镜下可见胶原纤维粗大,数量多,成束状紧密排列,其走行呈平行状或纵横交错,周期性横纹粗大而清晰,在纤维与细胞间可见无定形的基质物质。

肌纤维母细胞(mFB)的超微结构与成纤维细胞和平滑肌细胞相类似,具有这两种细胞的特征,细胞呈梭形、核呈椭圆形或梭形,核膜凹凸不平,胞质内粗面内质网丰富,有大量的微丝、微管,排列成束,其走行与细胞长轴一致,是造成瘢痕挛缩的主要细胞。

胶原纤维由许多胶原微纤维组成,正常皮肤中胶原微纤维的直径约60nm,而肥厚性瘢痕中胶原微纤维直径达80nm,而且形状不规则。

纤维结合蛋白在肥厚性瘢痕中含量最高,属于高分子糖蛋白,广泛分布于结缔组织中和细胞表面,具有较多的生物学功能,对胶原蛋白具有特别的亲和力,与瘢痕增殖密切相关。

黏多糖是细胞外基质的重要组成成分,胶原纤维束间炎症细胞如巨噬细胞、淋巴细胞数量明显增多,还可见到微血管增生,内皮细胞肥厚、血管密度增加、导致广泛的微血管阻塞和畸形血管等情况。

二、烧伤后瘢痕形成的规律与影响因素

(一)形成规律

1.Ⅰ度烧伤

一般包括表皮角质层、透明层、颗粒层的损伤,基底层健在,再生能力活跃,常于短期内脱屑痊愈,不遗留瘢痕。

2.浅Ⅱ度烧伤

包括整个表皮和部分真皮乳头层的损伤,上皮的再生有赖于残存的生发层及皮肤的附件,如无继发感染,一般经过1～2 周愈合,不留瘢痕或仅留下表浅性的瘢痕。

3.深Ⅱ度烧伤

烧伤平面深达真皮乳头层以下,创面愈合依靠残存的毛囊、汗腺或皮脂腺的上皮岛向周围生长,形成上皮覆盖。 深Ⅱ度烧伤创面在未被增殖的上皮小岛覆盖前,已有一定量的肉芽组织形成,真皮中的弹力纤维遭到破坏,代之以胶原纤维,愈合后的上皮也很脆弱,缺乏韧性和弹性,摩擦后易出现水疱而破损,在慢性刺激、感染、内分泌等因素的影响下,常发生瘢痕增生,并形成继发性的挛缩性瘢痕。

4.Ⅲ度烧伤

皮肤全层及其深层的组织均受损伤,由于皮肤及其附件全部被毁,创面已无上皮再生的来源,一般3～4 周后焦痂脱落,创面形成肉芽组织,创面的修复必须依赖于植皮或自周围健康皮肤长入上皮,愈合后多形成明显的瘢痕。 在创面愈合过程中,由于纤维组织的挛缩,使周围的软组织受到牵扯而变形,常造成组织移位和器官畸形,尤其是在较广泛的Ⅲ度烧伤,若未能早期及时植皮,可造成严重的瘢痕畸形,由于瘢痕组织过多,创面较大,上皮生长覆盖受到限制而形成慢性溃疡,难以愈合。

(二)影响瘢痕形成的全身因素

1.种族

瘢痕和瘢痕疙瘩在各种人种都会发生,但有色人种发生率较高,其中黑种人最高,黄种人次之,白种人较轻,如黑人瘢痕疙瘩的发生率为白种人的6～18 倍,这说明瘢痕的发生与种族不同有关。

2.年龄

胎儿创伤愈合后一般无瘢痕与瘢痕疙瘩发生,青年人创伤愈合后瘢痕与瘢痕疙瘩发生率较老年人高,且同一部位年轻人瘢痕与瘢痕疙瘩增生的厚度较老年人厚,这可能与胎儿组织损伤修复过程中急性炎症阶段不明显、成纤维细胞较少、胶原沉积不多,年轻人组织生长旺盛,受伤后反应较强烈,同时年轻人皮肤张力较老年人大等因素有关。

3.体质

个体间对创伤反应存在差异,创伤后瘢痕形成有较大差别。 对多数人来说,创伤后1 年左右,瘢痕经活跃增生、稳定、减退而变平变软,红色消退,痛痒消失而逐渐成熟、老化;而少数人则需经过2～3 年,更甚者需要经过4～5 年。

4.皮肤色素

皮肤色素与瘢痕疙瘩的发生有较密切的关系,如人体的瘢痕疙瘩常发生在色素较集中的部位,而很少发生于含色素较少的手掌或足底;曲安奈得是色素激素的阻滞剂,可使色素减少,胶原降解,瘢痕与瘢痕疙瘩发生萎缩;而在皮肤色素脱失部位,则不易形成瘢痕增生。

5.家族

瘢痕疙瘩的发生已被公认为与家族有关,常可见到一个家族的直系或旁系中三代、二代或同代的兄弟姐妹内同时患有瘢痕疙瘩。 据报道,瘢痕疙瘩患者有家族遗传倾向的约占25%,黑种人家族遗传因素更为明显,欧洲人有家族史者较少,只占5%～10%;非瘢痕疙瘩的瘢痕患者尚未确认其有明显的家族遗传倾向。

6.代谢状态

瘢痕和瘢痕疙瘩多发生于青少年和妊娠的妇女,这可能与其代谢旺盛,垂体功能状态好,雌激素、黑色素细胞刺激激素、甲状腺素等激素分泌旺盛及免疫机制有关。

7.心理因素

如患者对创伤认识不足或心理不健康,特别是自主神经功能紊乱的患者,总是感觉到受伤后的不适,有虫蚁爬行感觉等,而不自主地摩擦、搔抓,会使皮肤受到损害,可使瘢痕增生加重,甚至造成恶性循环。

8.一般状况

如营养不良、贫血、维生素缺乏、微量元素平衡失调、糖尿病等全身因素,都不利于伤口愈合,使伤口愈合的时间延长而利于瘢痕发生。

(三)影响瘢痕形成的局部因素

1.与瘢痕形成相关的局部条件

人体所处的解剖位置不同,不同部位的皮肤皮脂腺、毛发、色素含量不同,组织结构与厚薄不同,皮肤张力、活动度和受压情况不同,血液循环不同,均与瘢痕发生有一定的关系。 同样的损伤强度作用于表皮厚度不同的部位,如股外侧部和背部表皮较厚,瘢痕的发生机会相对表皮较薄的部位为少,程度也较轻。 在容易受压的部位,如背部,创面愈合后形成瘢痕的机会相对不易受压的部位为少,程度也较轻。

2.瘢痕易发部位

①胸骨前、前胸部,瘢痕疙瘩易发,肥厚性瘢痕3～5 年内不见消退,并痒痛不止,一个轻微的创伤也可产生严重的瘢痕;②上臂三角肌部、肩部、上背部,常因预防接种、痤疮等原因形成瘢痕;③耳垂及耳廓部位,穿耳孔后可见肥厚性瘢痕或瘢痕疙瘩;④双下颌部,可因痤疮或外伤引起明显聚合成大块的肥厚性瘢痕或瘢痕疙瘩;⑤腹部,各类手术切口也常出现肥厚性瘢痕,有的转为瘢痕疙瘩;⑥毛发部,如下颌胡须部和耻骨阴毛部可见顽固性增生的瘢痕和瘢痕疙瘩;⑦关节部位,易形成挛缩性瘢痕,膝腘部和足部因伸屈摩擦和受压,瘢痕易出现溃疡。

3.不容易形成瘢痕部位

如头部、眼睑部、结膜、红唇、乳头、生殖器、掌跖部等。

4.感染

创面的感染可来自于:①伤者自身皮肤或创面残留的毛囊汗腺中存留的病菌;②伤员的口、鼻、呼吸道、肠道的病菌;③周围环境的污染,包括接触污染、空气污染等。 创面感染后,可加重组织损伤的程度,如浅度烧伤创面感染可破坏残留的上皮组织,使其转变为肉芽组织,深度创面感染,上皮生长遭到阻碍或破坏,肉芽组织增生严重,瘢痕增生明显,挛缩严重。

5.慢性刺激

烧伤后瘢痕形成过程中,局部神经肽P 物质释放量增加,导致疼痛、瘙痒等症状。患者特别是儿童烧伤患者可不自觉地搔抓,或者由于日光照射,瘢痕中残存的毛发等刺激,可导致瘢痕增生,加重病变程度,严重者可导致瘢痕挛缩畸形。

6.张力

瘢痕易发生于张力较高的部位。 当瘢痕的方向与皮肤张力不一致时,常增加瘢痕牵扯的力量,慢性的局部牵拉张力刺激,也是瘢痕增生的因素。 在关节部位,已经愈合的上皮,经常受到运动的张力影响,局部的纤维组织反复受到损伤而破溃,新的纤维组织又不断增加,这些部位的瘢痕往往有增生的倾向。

7.治疗不当

严重烧伤早期,病变涉及面较广,常有内脏器官的病变、血液学的改变等,病情严重,在治疗措施方面,常以抢救生命为主,对肢体功能的保护,则往往忽视,有时由于治疗上的原因而无法兼顾,会造成晚期瘢痕挛缩、粘连畸形。 常见的治疗不当的情况有:

(1)创面处理不及时:烧伤患者平稳渡过休克期后,如有条件,应尽早切痂植皮,处理创面,使之不发生创面感染,有利于创面愈合,否则可使创面加深,残留的上皮组织被破坏,以致愈合缓慢,以后再植皮时,局部的肉芽组织增多,瘢痕形成的机会增多。 近年来,有学者提出在休克期进行切痂植皮,但由于各种原因尚未能推广应用。 肉芽组织刚形成的早期,肉芽新鲜,血液循环好,皮片易生长,如果时间过久,肉芽组织过分增生或有水肿,植皮则不易获得良好的生长。 临床研究证实,创面愈合时间越延长,瘢痕增生越明显,造成挛缩畸形的可能性越大。

(2)供皮区取皮过深,感染后创面加深,愈合延迟,会造成瘢痕严重增生和挛缩畸形。

(3)未能及时进行肢体深度烧伤环状切开减张,致使深筋膜下张力增高,引起筋膜室综合征,造成深部肌肉束、肌腱、神经及远端肢体坏死。

(4)包扎固定不妥:手、足烧伤时将所有手指包扎在一起,或没有细致地将手指分别包扎,使手指愈合粘连于一起成蹼状瘢痕粘连,手的功能丧失;手的固定位置不当,使手关节处于非功能状态,易形成爪形手,足部由于固定不当或未加固定可造成足下垂畸形等。 其他,如腋窝、肘及膝等部位亦可能由于包扎固定不当而形成畸形。

三、烧伤后病理性瘢痕的临床表现

(一)主观感受

1.瘙痒

烧伤后病理性瘢痕不仅严重影响美观和功能,而且瘙痒疼痛难忍。 “痒”是一种不舒服的感觉,让人有一种搔抓的渴望。 痒是最低强度的致痛刺激所引起的一种持续性的综合感觉,是一种轻微的痛。 烧伤后肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩的患者,或多或少均存在瘙痒症状,并且瘙痒症状愈重,瘢痕增生愈快,提示瘢痕增生和瘙痒有一定关系。 瘙痒,往往和疼痛一起发生,程度明显者,会影响患者休息,彻夜难眠。

2.疼痛

瘢痕在增生过程中会有疼痛,但成熟后大多数瘢痕没有疼痛,只有少数瘢痕有疼痛,如深的凹陷性瘢痕累及神经干可产生放射性疼痛。

(二)外在表现

1.数量、大小不一

瘢痕的形成主要受致伤因素的影响,因受伤情况不一样,可出现1 个或多个数量不等,斑点状、小片状或大片面积等大小不一的瘢痕。

2.形态多样

瘢痕的形态有碟状、结节状、线状、蹼状、桥状、赘状、圆形、椭圆形、不规则形等多样的表现。

3.质地不均

瘢痕质地不均,可分为很软、软、稍硬、硬、坚硬或起水疱等类型,这与瘢痕的类型和形成后的时间长短有关。 成熟瘢痕质地可柔软,但弹性仍较正常皮肤差;增生期瘢痕、挛缩性瘢痕与瘢痕疙瘩等质地较硬,且几无弹性。

4.厚度不同

不同患者,其瘢痕厚度差距较大;同一患者,不同部位的瘢痕,即使是同一致伤原因,其厚度差别也会很大。 瘢痕厚度可分为很薄、薄、稍厚、厚、明显增厚等类型。

5.色泽异常

瘢痕色泽改变包括色素脱失、色素沉着及色素脱失和沉着混杂存在。 瘢痕色素脱失,也称脱色素性瘢痕,表现为瘢痕局部血管少,颜色呈白色,表皮薄,不易耐受摩擦和负重,在关节或张力较大的部位易引起破溃,破溃后常形成经久不愈的慢性溃疡,发生于面颈部及四肢者影响尤为明显。 色素沉着表现为瘢痕色泽较深,较正常皮肤黑暗。

6.鳞屑、皲裂和溃疡

鳞屑为瘢痕表面即将脱落或积累增厚的表皮角质层细胞,其大小、厚薄及形态不一。 皲裂系皮肤的线条状裂口,深度可达真皮,并伴有疼痛或出血。 多发生于掌跖、指(趾)关节部位以及口角、肛周等处。 常由于局部皮肤干燥或慢性炎症等引起的皮肤弹性减弱或消失,再加外力牵拉而成。 溃疡为皮肤或黏膜深层真皮或皮下组织的局限性缺损,其形态、大小及深浅,可因病因和病情轻重而异。 部分瘢痕组织可出现皲裂和溃疡。

7.苔藓样变或皮革样变

苔藓样变亦称苔藓化,表现为皮肤局限性浸润肥厚,皮沟加深,皮嵴突起,呈多个多角形的丘疹,群集或融合成片,表面粗糙,似皮革样,边缘清楚。 常因经常搔抓或摩擦使表皮角质层及棘细胞层增厚,真皮产生慢性炎症等所致。 部分瘢痕组织可出现苔藓样变或皮革样变。

8.萎缩

萎缩是皮肤组织的一种退行性变所引起的皮肤变薄,可发生于表皮、真皮或皮下组织。表皮萎缩为局部表皮萎缩,呈半透明羊皮纸样,表面可有细皱纹,正常皮纹多消失;真皮萎缩为真皮结缔组织减少所致,常伴有皮肤附属器的萎缩,表现为局部皮肤凹陷、变薄,但皮纹正常;皮下组织萎缩主要由皮下脂肪组织减少所致,表现为局部皮纹正常,但凹陷明显。

9.影响美观

瘢痕一旦形成,不论大小,不论是否影响功能,其色泽、质地等外观均与正常皮肤有所不同,如发生在暴露部位,均影响患者的外观,使患者难以接受,易于出现心理障碍。 随着人们生活质量的提高,目前因瘢痕影响美观求治者越来越多。

10.影响功能

瘢痕不但外观异常,同时具有收缩特性,可以发生挛缩,牵拉周围组织器官移位变形,并影响功能,部分严重的损伤,尚可造成器官残缺不全。 挛缩性瘢痕可造成关节部位的功能障碍,腔道部位的变形,开口成环状出现,常见的畸形有睑外翻、唇外翻、小口畸形、颏胸粘连、手部瘢痕挛缩畸形及各关节的屈侧或伸侧挛缩畸形等,它们均在一定程度上影响患者的功能状态。

四、肥厚性瘢痕的临床分期

肥厚性瘢痕的形成和消退的一般规律,可用其临床分期表达。 肥厚性瘢痕的发展过程在临床上可分为3 个时期(表4-4-1):增生期(proliferative stage)、消退期(letdown stage)和成熟期(mature stage),各期的特点如下:

1.增生期

指瘢痕形成的早期,1～3 个月开始,持续3～6 个月,少数迁延到1～2 年,极个别患者可持续数年。 临床特征:瘢痕增生活跃,不断增高,突出皮肤表面;表面充血明显,可见毛细血管扩张,颜色鲜红或紫红;表面变粗糙,继而出现硬结、瘙痒、刺痛,并逐渐加重,下肢站立时有针刺感、蚁走感;一般在伤后6个月时达到高峰,瘢痕表皮菲薄干燥,易破裂,质地坚硬,无弹性,厚度不一致,高低不平,触痛加剧,伴有灼热、紧缩感,关节活动受限,部分患者发生瘢痕挛缩致关节脱位和畸形。 因而可将这一时期的瘢痕特点概括为“3R”:Red(红),Raised(凸),Rigid(硬)。 病理表现为毛细血管增生,成纤维细胞增殖,大量胶原纤维形成,可成漩涡状排列。 此期,瘢痕剥离易出血,故不宜手术治疗,以采取预防措施和非手术治疗为主。

2.消退期

瘢痕形成以后3 个月至1 年,增生期迁延者可自1 年或2 年后开始,此期需6 个月至1年。 依烧伤程度有所差别,有的需要3～4 年瘢痕才能完全成熟。 临床特征:瘢痕由活跃增生转为减退,高度或厚度逐渐减低,硬度也开始逐渐变软,颜色由红色向紫色、紫褐色转变,瘢痕表面毛细血管扩张减退或消失、痒痛症状减轻。 病理表现为毛细血管开始闭合退化、消失,成纤维细胞向纤维细胞转化,胶原纤维仍较多。 此期仍以非手术治疗为主,虽然此期并非最佳手术时期,但可以手术治疗。

3.成熟期

经过消退期后,瘢痕进入成熟期,表现为颜色由深红色或紫红色逐渐转为紫色或褐色,表面毛细血管消失。 此期,亦称静止期,约在瘢痕形成1 年后开始,少部分患者自2 年或3 年后开始,可持续数年或数十年。 临床特点:此期瘢痕已经成熟,不在增生,无明显变化,维持减退后的厚度、硬度。 此期的瘢痕一般仍高于皮肤,质地稍硬于周围皮肤,可恢复一定程度的皮肤弹性,瘢痕颜色暗或暗褐色或接近于周围皮肤,痒痛症状消失,瘢痕与基底和周边皮肤分界清楚,易推动。 病理特征为瘢痕内血管稀少,大部分毛细血管已闭合、退化、消失,胶原纤维由增生漩涡状排列变成结节状排列,并重新出现细小的弹性纤维,在瘢痕组织下面形成一层正常形态的胶原纤维束。 成熟期瘢痕的特点,可概括为“3P”:Pale(苍白)、Planar(平坦)、Pliable(柔软),此期为手术治疗的最佳时期。

五、肥厚性瘢痕增生程度临床分度

肥厚性瘢痕增生的程度,按照其临床表现不同可分为轻、中、重三度(表4-4-2):

1.轻度

散在圆形瘢痕隆起,呈图钉状、岛状分布,或存在于片状扁平瘢痕之间,瘢痕偏硬,厚度0.3～0.5cm,一般无挛缩现象,轻度痒痛,可见于瘢痕增生早期、减退期及稳定期。

2.中度

片状或不规则隆起,厚度0.5～1.0cm,多见于瘢痕增生高峰期,有明显痒痛症状,有挛缩表现,如背部深Ⅱ度烧伤后瘢痕增生。

3.重度

瘤样隆起,瘢痕厚度达1.0cm 以上,甚至可达2.0～3.0cm,瘢痕表面凹凸不平,面积一般较大,亦可局限于一处,痛痒较重,有挛缩表现。多见于增生期高峰状态,颈部、下颌部、颜面、手背、臀部、大腿及会阴等深Ⅱ度烧伤后的瘢痕增生。

六、肥厚性瘢痕形成的机制研究

瘢痕形成的机制目前尚未完全清楚,一般认为瘢痕的形成是由于机体炎症反应,胶原的合成与降解不平衡、异常黏多糖的出现以及mFB 的增生所造成。 主要机制如下:

(一)细胞成分

1.成纤维细胞

成纤维细胞(FB)是创面愈合的主要修复细胞,它在创面修复过程中被活化、增殖、合成胶原,其分化异常可直接导致肥厚性瘢痕的形成。 研究表明,肥厚性瘢痕组织中FB、肌纤维母细胞(mFB)数量较正常皮肤和供皮区愈合形成的正常瘢痕明显增多,随着瘢痕的成熟和改建,其凋亡增加使细胞数量随之减少;多种生长因子通过自分泌或旁分泌机制可影响创面FB 生物学特性的改变,如创伤局部巨噬细胞和血小板来源的TGF-β1、PDGF 等促进了FB 的增殖,FB 被激活于某一分化状态,不受生长因子的调控而成为一种癌性生长,TGF-β1 还可促进FB 向mFB 转化;当皮肤受到深及真皮网状层的损伤,局部炎症反应使创面出现白细胞、巨噬细胞、肥大细胞、FB 和mFB 浸润,FB 在线粒体的粗面内质网将氨基酸装配成胶原蛋白的前体多肽链,进入内质网腔内结合成三股螺旋的前胶原蛋白分子,由高尔基复合体运出细胞外,转变为原胶原,在按一定极性排列聚合成胶原原纤维,再进一步聚合成胶原纤维;创伤区的FB 还可迅速合成大量的FN,是ECM 的主要成分。 FB 增生,其粗面内质网大量增多,并扩张成囊,胞质内微丝、微管增多,表明其合成蛋白及胶原纤维的功能活跃。 研究证实,在肥厚性瘢痕组织中,增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)、蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)较正常皮肤组织的表达量显著增多,p53、Bcl-2、Fax、c-myc 等与凋亡相关的基因蛋白均有明显改变,表明FB 的过度增殖及凋亡受阻促进了肥厚性瘢痕的形成和发展。

2.肌纤维母细胞(mFB)

也称成肌纤维细胞或肌成纤维母细胞,具有FB 和平滑肌细胞的特征和功能,在创伤愈合和瘢痕形成中具有重要作用。这是近代对瘢痕形成机制研究中取得的重要成果之一。 在创伤愈合过程中及瘢痕组织增生时mFB 大量增生,并可与FB 之间相互转化,功能上相互协调,除保持FB 合成胶原蛋白、基质和Ⅲ型胶原的功能外,尚具有收缩功能。 在肉芽组织和早、中期的肥厚性瘢痕中mFB 的含量增多,其有沿收缩方向平行排列的具有收缩功能的肌动蛋白微丝密切靠近胶原纤维,当大量的mFB 收缩时,即引起整个肉芽组织收缩,此时紧贴在mFB 表面的胶原纤维变弯曲或螺旋化,FB 及mFB 继续合成胶原和基质,在收缩状态的mFB 周围形成僵硬的结构,使瘢痕组织挛缩变硬,导致局部畸形和功能障碍。 据报道,创伤形成的开放性创面中,mFB 数量逐日上升,FB 比例下降;烧伤后6 天的肉芽组织中,FB 占56%,mFB 占44%;伤后24 天的肉芽组织中,两种细胞的比例倒置;烧伤后1 年内活动的肥厚性瘢痕组织中,FB 仅占4%,mFB 高达96%;随着瘢痕的成熟,mFB 的含量明显减少。 在成熟瘢痕组织中,FB 和mFB 的数量大大减少,取而代之的是破FB 和破mFB,这是胶原细胞内降解的证据。

3.肥大细胞(MC)

瘢痕组织中MC 密度增大,幼稚型多于成熟型,脱出的颗粒散在胶原基质中,分泌颗粒中含有多种活性物质,如5-羟色胺、肝素和组胺,肝素为硫酸黏多糖与碱性蛋白的复合物,是构成结缔组织基质的物质,5-羟色胺、组胺为血管活性物质,可导致血供障碍,炎细胞浸润,促进瘢痕增生。

4.其他细胞

在创伤愈合中,中性粒细胞吞噬病原微生物,分解坏死的组织,分泌炎性介质;巨噬细胞在创面早期愈合中起重要作用,因它被葡聚糖激活后细胞内溶酶体增加,充分发挥清创作用,尤其是在局部氧张力下降、白细胞积聚、乳酸含量增高的情况下可产生一系列的物质,如肿瘤坏死因子,血管内皮增殖因子和白介素IL-1 等,这些物质可促进FB 分裂增生,胶原合成增加,表皮及血管内皮增生,从而加速创面愈合,同时它可消化同种类的胶原,平衡胶原代谢。 血小板有凝血作用,其释放的血小板生长因子有很强的促进FB 分裂的作用。

(二)胶原代谢与排列失常

肥厚性瘢痕以胶原蛋白的合成显著增加为病理特征,主要反映在胶原蛋白生物合成途径中的关键酶脯氨酸4-羟化酶的活性明显增强。 在肥厚性瘢痕组织中Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白mRNA 的稳态水平均升高。 Santucci 等研究发现,病程在1 年内的肥厚性瘢痕组织中有大量散在分布的α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和FN 染色阳性细胞;病程在1～3 年的肥厚性瘢痕组织中可见许多胶原小结节;病程在3 年以上的肥厚性瘢痕组织显示广泛纤维化现象。

胶原的合成与降解是一个复杂的动态过程,包括蛋白质的翻译、翻译后的修饰以及许多氧化酶、蛋白酶、胶原酶和金属蛋白酶抑制剂的参与,创伤局部FB、巨噬细胞、内皮细胞等通过它们的相互作用及其分泌和释放的细胞因子在多个环节上调节胶原的合成与分解,从而参与瘢痕形成的过程。 透明质酸、整合素黏附分子、MMPs 组织抑制剂等在肥厚性瘢痕组织中含量的变化,也是瘢痕过度增殖的重要原因。

(三)基质成分改变

1.纤维粘连蛋白的改变

FN 是高分子糖蛋白,广泛分布于结缔组织ECM 和细胞表面,其具有很多生物学功能,对胶原蛋白具有特别的亲和力,与瘢痕增生密切相关,在肥厚性瘢痕中含量增高。

2.黏多糖的改变

组织化学研究证实肥厚性瘢痕中黏多糖的含量较正常皮肤和成熟瘢痕明显增高,其中氨基多糖是ECM 的重要组成成分,与结缔组织的形态和功能密切相关,在肥厚性瘢痕中其含量高于正常皮肤和成熟瘢痕,可包裹胶原,阻碍胶原酶对胶原的降解作用,导致胶原分解减少而过度沉积,致瘢痕形成。 在肥厚性瘢痕中黏多糖的增多主要是硫酸软骨素A 和4-硫酸软骨素大量增多,其过多的沉积可能是肥厚性瘢痕质地坚硬的原因。

(四)微循环因素

有人研究证实肥厚性瘢痕增生活跃期,毛细血管增生,组织为高度充血状态,可见较多大而弯曲、缺乏交通的微血管,这些血管大部分处于闭合或部分闭合状态,又可因其内皮细胞增生突入管腔而造成堵塞,加上mFB 的收缩,更增加了微循环的阻塞,继而引起缺氧,导致了瘢痕增生。 如采用无创性经皮氧分压测定表明肥厚性瘢痕的组织氧分压比对侧正常组织明显下降,经过一段时间后,随着血管再生,血供改善,瘢痕逐步成熟。

(五)免疫因素

在肥厚性瘢痕组织中存在大量免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgE 和补体C4,表明瘢痕过度增殖与免疫有密切关系。 Santucci 等对白种人不同病程的肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩组织免疫表型进行对比分析,发现肥厚性瘢痕组织中均渗有CD3+、CD45RO+、CD4+、HLA-DR+、LFA-1+的T 淋巴细胞和CD1a+/CD36+、HLA-DR+、ICAM-1+的树突状细胞。 免疫细胞数量的不同与病损区类型及年限有关,表明细胞介导的MHC-Ⅱ类免疫应答在肥厚性瘢痕的发生发展中起了重要作用。

肥厚性瘢痕组织中LC 数量明显增多,密度加大,增生活跃,提示机体局部组织的免疫反应性明显增强。 同时,肥厚性瘢痕组织中MC 数量也显著增多,MC 以脱颗粒方式分泌组胺等多种生物活性物质,在其颗粒中还含有TGF-β、TNF-α、bFGF、IL-1、IL-4 等细胞因子可刺激FB 增殖和胶原合成。 MC中的丝氨酸蛋白酶使FB 失去接触性抑制作用。Yamamoto 等研究证实,FB 来源的干细胞因子(stem cell factor,SCF)可呈剂量和时间依赖性上调单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)在MC 中的合成和表达,后者又反过来增强FBα(Ⅰ)胶原mRNA 表达,提示MC 和FB 通过其分泌和释放生长因子的相互作用,在瘢痕过度增殖过程中发挥重要作用。

(六)基因表达因素

基因表达因素在病理性瘢痕发病中的作用,日益受到重视,是有望攻克瘢痕形成的重要途径。 通过原位杂交技术探测肥厚性瘢痕中的胶原基因表达时发现,主要是α1(Ⅰ)与α1(Ⅲ)型胶原基因在肥厚性瘢痕中呈上行调节作用。 这种基因的活性表达主要位于皮肤真皮乳头等部位,而瘢痕疙瘩中则主要表达Ⅰ与Ⅵ基因,活性区域主要在皮下、FB 聚集处以及瘢痕疙瘩扩张的边缘。 肥厚性瘢痕尽管过度生长,但都局限于最初的损伤范围。

(七)自由基因素

有人研究表明肥厚性瘢痕内氧自由基含量极其明显,提示氧自由基可能是肥厚性瘢痕胶原合成异常增加的原因之一。

可见,瘢痕形成是机体创伤修复的必然产物,当机体组织特别是皮肤组织受到一定深度的损伤后,创面先出现炎症反应,白细胞、巨噬细胞、MC 等浸润,释放出多种细胞因子(生长因子),FB 和mFB 大量增生并合成大量的胶原和基质,造成胶原代谢与排列的异常,异常基质的沉着,加上基因调控、微循环和自由基等因素的影响,促进了瘢痕的形成;瘢痕的形成及演变是一个多因素、多阶段、多基因共同作用的过程,以上诸多因素相互作用、相互影响,共同构成了一个非常复杂的调控网络,使病理性瘢痕的形成机制复杂,又以个体的差异其表达有所不同。目前人们对病理性瘢痕发病机制的认识虽然已取得较大进展,但由于其复杂性,人们尚不能精确的调控病理性瘢痕的发生,瘢痕仍是国际和国内学者们共同面对的难题。

七、肥厚性瘢痕的转归

由于机体创面修复的复杂性,目前人们尚不能控制瘢痕增生于理想程度。 肥厚性瘢痕一旦形成以后,受着机体内外因素的影响,随着时间的推移可向三个方面转归:

(一)软化

多数瘢痕到后期阶段,瘢痕组织成熟,成纤维细胞、毛细血管的成分逐渐减少,胶原纤维呈互相平行而较有规律的束状排列,硫酸软骨素A 含量也显著减少。 此时临床所见瘢痕组织充血消退,色泽变淡或呈淡褐色,外形也渐趋平整,质地变软,基底日渐松动,痒痛感觉也随之减轻或消失。 但这种退行性变化,由于个体的差别,时间的长短不一,由几个月到数年不等。 但总趋势是稳定、变薄和软化。

(二)挛缩

主要见于Ⅲ度烧伤所致的瘢痕,或是发生在关节部位的瘢痕。 这类瘢痕收缩性大,使正常组织变形,邻近组织受牵拉可造成功能障碍,也可影响到肌肉、血管、神经等组织的发育。 临床上常见的因瘢痕挛缩引起的畸形有睑外翻、唇外翻、颏胸粘连,爪形手、足部瘢痕挛缩畸形等,宜行手术矫治。

(三)恶变

瘢痕恶变多发生于不稳定性瘢痕,尤其是当瘢痕因摩擦、牵拉等原因发生破溃后,产生经久不愈的溃疡时。 目前多数学者主张对日久不愈的瘢痕溃疡,时愈时溃的不稳定性瘢痕,莫等闲视之,而应及时切除,妥善修复创面,以预防瘢痕癌变的发生。

(蔡景龙　何永强)