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第三节 丙型肝炎病毒的感染与自身免疫相关并发症
HCV感染肝外组织称为HCV贮池，有利于感染持续和感染再激活。肝外组织中HCV的复制和蛋白表达可产生与感染相关的肝外表现。慢性感染造成循环免疫复合物聚集和自身免疫现象。除了嗜肝性外，HCV的嗜淋巴细胞性一定程度上解释了HCV感染的肝外表现多具有淋巴增殖或（和）自身免疫疾病的特点。
Zignego等将HCV感染的肝外表现分为四大类：A类是密切相关疾病，如混合型冷球蛋白血症；B类是明显相关疾病，如淋巴瘤、单克隆免疫球蛋白病、迟发性皮肤卟啉症、扁平苔藓；C类是可能相关疾病，如自身免疫性甲状腺炎、甲状腺癌、糖尿病、主动脉硬化、非冷球蛋白血症性肾病等；D类仅是先前的观察，如银屑病、外周或中枢神经病、慢性多发性关节炎、风湿性关节炎、皮肌炎、白癜风、心肌病、男性勃起障碍等。
一、 混合型冷球蛋白血症
冷球蛋白是指37℃以下时发生可逆性沉淀的免疫球蛋白（Ig）。根据Ig克隆性将冷球蛋白分为3型：Ⅰ型由单克隆Ig组成（IgA或IgG），常与淋巴组织增殖性疾病相关；Ⅱ型由多克隆的Ig（主要是IgG）和单克隆的Ig（IgM、IgG、IgA）组成；Ⅲ型由多克隆的IgM和多克隆的IgG组成。Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血症又称混合型冷球蛋白血症，与HCV感染相关。冷沉淀物通常含有大量HCV抗原和（或）抗HCV抗体。
混合型冷球蛋白血症是系统性血管炎，其特征为循环免疫复合物沉积在中、小血管。研究显示丙肝患者冷球蛋白阳性率达19%～50%以上，HCV感染伴发混合型冷球蛋白血症者病程是无混合型冷球蛋白血症者2倍。通常CHC患者冷球蛋白呈低浓度，90%临床症状缺如或轻微。病理学始发因素是B淋巴细胞增殖。HCV通过E2蛋白与B淋巴细胞表面跨膜蛋白CD81配体结合，致淋巴细胞激活。初始仅产生多克隆冷球蛋白，随后出现优势B细胞克隆，产生大量单克隆免疫球蛋白。冷沉淀物中HCV RNA和抗HCV抗体效价高于血清。有学者发现，混合型冷球蛋白血症与HCV基因型2a型相关，但基因型与混合型冷球蛋白血症关系有待证实。
二、 淋巴组织增殖性紊乱
HCV感染与非霍奇金淋巴瘤（NHL）相关，尤其是与低分化NHL相关性更高。HCV RNA阳性者发生B细胞NHL危险增加两倍，弥漫性大B细胞性淋巴瘤的发生危险增加3倍。HCV相关NHL可分为两类，伴发混合型冷球蛋白血症型及特发型，后者是否与HCV感染相关意见不一。已发现这两类NHL患者的HLA Ⅱ类抗原不同。HCV阳性NHL/混合型冷球蛋白血症阳性与混合型冷球蛋白血症患者HLA Ⅱ类抗原类似，NHL/MC-HLA Ⅱ类抗原则与HCV阴性NHL类似。这通常出现在混合型冷球蛋白血症诊断后较长时间，长期持续性感染者中。据报道，35%的B细胞淋巴瘤患者和90%的NHL伴冷球蛋白血症患者可检出HCV病毒血症。不过恶性细胞HCV是否存在尚存矛盾，既有研究在淋巴瘤细胞中未检出HCV，又有研究报道淋巴器官和骨髓细胞检出HCV RNA。
淋巴组织异常增生的发病机制可能与HCV慢性持续性感染有关，HCV E2蛋白与CD81结合降低了HCV病毒蛋白与B细胞受体结合阈值，促进B细胞增殖，使分泌免疫球蛋白（冷球蛋白）淋巴细胞克隆B细胞扩充，最终结合环境、遗传因素，激活致癌基因突变，造成NHL。另一种可能是通过t（14；18）易位抑制了HCV感染的淋巴细胞凋亡，致bcl-2致癌基因过表达，二次突变（myc致癌基因）造成淋巴瘤。
HCV感染病程中另一血液学紊乱是单克隆免疫球蛋白病，通常是IgM/κ，多与HCV基因型2 a/c相关。
三、 内分泌紊乱
1. 甲状腺
HCV相关性甲状腺疾病（常是甲状腺功能减低症）高于普通人群。约13% HCV感染者伴有甲状腺功能减低症，25%有甲状腺抗体。HCV感染者抗病毒治疗过程中约有5%～12%患者可被出诱发甲状腺疾病或其他自身免疫性疾病，估算发生率为4.4%；停止治疗后，50%与治疗相关的甲状腺功能减低症患者甲状腺功能可恢复正常。
2. 糖尿病
HCV感染者糖尿病发病率高，40岁以上的CHC患者2型糖尿病患病率是非感染者的3倍，发病高危因素有高龄、基因3型感染、严重肝纤维化及糖尿病家族史、肝肾移植术等。有人分析不同病因肝硬化伴糖尿病发现，CHC患者发生率为25%，高于酒精性和淤胆性肝病。慢性HCV感染者伴糖尿病患者有高胰岛素抵抗。关于抗病毒治疗对糖尿病的作用尚存争议。部分患者可诱导抗胰自身免疫，甚至有时出现严重的1型糖尿病。
四、 风湿病
HCV感染常有风湿病表现。74%的HCV感染者可出现关节痛和（或）关节炎，40%～65%能检出自身抗体，如RF、抗核抗体、冷球蛋白、抗平滑肌抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体等。这些自身抗体效价较低，多见于男性患者，与特异性HLA-DR基因、IFN-α治疗无关。自身抗体产生与HCV感染B淋巴细胞及分子模拟机制有关，自身免疫反应与疾病的严重程度、病程长短有关。
HCV感染过程关节受累分两类：非侵蚀性单关节炎，累及中、大关节，呈间断性，常与冷球蛋白血症相关；累及小关节的多关节炎，类似类风湿，罕见而轻微。HCV感染过程隐匿，风湿病患者辨别HCV感染的重要性在于避免应用肝毒性药物及采用IFN-α抗病毒治疗，因此对具有典型关节炎表现的患者应进行HCV检测。