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二、凭临床观察,终拨云见日——探寻从重症肌无力的临床特点开始
自从Willis(1672)首次描述重症肌无力,时光流转了大约200年,这期间人们似乎把这一疾病淡忘而再未提及。19世纪法国和德国关于肌肉疾病及神经肌肉疾病的研究蓬勃发展(Dubowitz et al,1982),一批风云人物吸引了全世界的目光。法国的Amand Duchenne(1806—1875)和Francois Aran(1817—1861)是这一领域研究的先锋人物,之后有一批杰出的法国医师加入,包括著名的Jean Charcot(1825—1893)、Pierre Marie(1853—1940)和Joseph Déjérine(1849—1917)等,他们描述了肌萎缩和运动神经元疾病的类型。1882年Charcot被委任为世界上第一位神经病学学会主席,在Charcot时期巴黎曾是世界神经病学与神经病理学的研究中心。然而,在他们的论著中并未提及“重症肌无力”这一疾病。与此同时,德国的神经病理学正在迅速发展,19世纪下半叶柏林的Heinrich Romberg在病理学研究方面成就斐然。在Romberg之后,神经病学研究的继承者包括柏林的精神病学家Carl Friedrich Westphal,海德堡的Nikolaus Friedreich(1825—1882),以及维也纳和布拉格的神经病理学家,许多的神经病理学技术也是在这些德国的研究中心建立的。这是一个学术上百家争鸣的时代,历史终于重新指向了重症肌无力这一疾病。
在1877年,英国Guy医院的医师Samuel Wilks爵士(1824—1911)(图1-2)首次发表了第一篇重症肌无力的英文文献,这曾一度被认为是对MG的首次描述,因为在1903年Guthrie给柳叶刀杂志( Lancet)写信之前,关于Willis的MG描述尚不为人所知。Wilks曾在伦敦的College大学就读,在Guy医院做过多年的顾问医师(Wilks et al,1955;Coley et al,2004),他因杰出的医师和科学家的成就获得英国皇家学会成员和男爵的荣誉。他对于当时的英国还处于萌芽期的病理学很感兴趣,在由他编辑的 Guy’s Hospital Reports刊物上发表了多篇论文,1877年他发表了“脑炎、癔症以及延髓麻痹——一例脑-脊髓中枢功能缺失的例证”一文,文中他将一例女孩诊断为“延髓麻痹,致命,未发现疾病”,病程中肌无力症状呈波动性,最终死亡。Wilks在尸检中详细检查了延髓,描述“肉眼看来非常正常,显微镜下观察无显著变化”。虽然Wilks并非神经病理学家,对该病例的描述也不尽详细准确,但这很可能是一例重症肌无力患者。Wilks注意到与运动神经元病所致的延髓麻痹鉴别,并讨论排除了癔症引起肌无力的可能。最后他大胆地提出这可能是一种新的疾病,让人们去思索与探索,是人类认识MG历史上迈出的可喜的一步。
图1-2 报道重症肌无力第一篇英文文献的英国Samuel Wilks爵士(1824—1911)
这一时期还要提到的是Wilhem Erb(1840—1921)(图1-3),他是海德堡Friedreich的学生与继任者,他建立了德国的现代神经病学(Haymaker et al,1970;Erb et al,1959),并创立了神经病学这门课程,讲授神经病学特有的症状及神经系统检查方法等,可能是神经病学最早的规范课程;他还是首先在神经系统查体中应用叩诊锤的人;另外,他最先使用并推行了“腱反射”(tendon reflex)这一术语。
1-3 首先对重症肌无力作出完整阐述的德国医师Wilhelm Erb
1840年Erb出生在Bavarian Palatinate的Winweiler,是一位守林员的儿子。1857年他进入了海德堡医学院学习,之后还在埃朗根和慕尼黑深造过。他22岁时回到了海德堡,并成为著名的病理学家、神经病学家Nikolaus Friedrich(1825—1882)的助手。1880年他到莱比锡大学担任神经疾病门诊主任,并创立了一个独立的神经病学病房。早期他因对多种神经疾病的诊断和治疗而闻名。是最早将电生理诊断应用于神经疾病诊治的医师之一。Erb还提出肌营养不良是一类原发性肌肉变性,并创造了“dystrophia muscularis progressiva(进行性肌萎缩)”这一术语。多种疾病和术语都冠以他的名字,诸如Erb-Duchenne麻痹(也称Erb麻痹)、Erb-Charcot麻痹、Erb-Goldflam病、Erb-Westphal综合征、Erb肌营养不良(即面肩肱型肌营养不良),以及Erb现象、Erb点、Erb反射(即肱二头肌反射)等。
1879年Erb在一篇重症肌无力的论文中描述了3个病例。他描述了一种特殊类型的延髓麻痹,以及双侧上睑下垂、复视、吞咽困难、面瘫和颈肌无力等症状,并描述了有些病例可能暂时缓解的特点。其中一例患者死亡,但未进行尸检。鉴于他对重症肌无力的详细描述,他的名字Erb曾经一度成为重症肌无力最早名字的一个组成,即Erb-Goldflam病。Erb是现代神经病学发展史中的标志性人物之一,直到去世为止,他一直是德国神经病学学会的荣誉主席。
在Erb首次对重症肌无力作了较完整的描述后,又出现了一批MG的病例报告,这些报告的病例大多进行了尸检,尸检结果发现这些病例的延髓并无神经元丢失。在1886年,汉堡的Eisenlohr描述了一例重症的18岁女孩死于呼吸麻痹。柏林的Hermann Oppeneheim(1858—1919)描述了一名29岁女性病例,神经病理结果也为阴性。此外,还有2例英国病例,一例是Guy医院的Lauriston Elgie Shaw(1859—1923)在1890年描述的一名37岁的男性患者,另一例报道是曼彻斯特皇家医院教授Julius Dreschfeld(1845—1907),他出生于巴伐利亚的Niederwaren,是一位富裕的犹太商人的儿子,其家族与英国的曼彻斯特有联系,童年就来到了曼彻斯特。他在曼彻斯特的Owens学院(曼彻斯特维多利亚大学的前身)学习医学,而后又在著名的病理学家Rudolf Virchow在Würzburg的诊所里完成学业。Dreschfeld将恩师Virchow精湛的神经病理学技术带回曼彻斯特。Dreschfeld于1893年描述的一例36岁女性患者,题目是“脑灰质炎未见解剖学病变一例”,他的描述十分详细,包括延髓全面的显微镜检查,检查未出现神经元丢失,而这一现象颇令Dreschfeld困惑。
除了上述来自英国和德国的病例,1892年美国俄亥俄州辛辛那提的Herman Hoppe也描述了一例病例,Hoppe在柏林与Oppeneheim一起工作时曾发表一篇优秀的论文,将Wilks、Oppenheim和Eisenlohr三人描述的病例总结为一种独立的疾病,并加入一例40岁的男性患者。Hoppe罗列了疾病独有的特征:无肌萎缩,特定的肌肉受累,肌无力在一日内波动变化及可能的缓解倾向;肌肉对电刺激反应并非失神经性,不存在神经元丢失。
此后,波兰华沙的Samuel Vulfovitsj Goldflam(1852—1932)医师将当时对MG的描述与认识进行了总结(Herman et al,1952)。Goldflam在柏林曾与Westphal共事,在巴黎曾师从Charcot。回到华沙后他开了一家神经疾病诊所,免费为穷人提供服务。Goldflam(1893)在 Deutsche Zeitschrift für Nervenhei lkunde上描述了3个新病例,论文题目是“关于明显可逆性合并四肢受累的延髓麻痹”,回顾了Wilks、Erb、Oppenheim、Eisenlohr和Hoppe的论文,但他未注意Willis的首次描述可能是他的疏漏。Goldflam对肌无力作出了全面的解释,描述了症状的细节,分析了病情的变化、严重性及预后,提出与延髓麻痹和癔症的鉴别。他将所有的临床观察加以综合,展示了重症肌无力较完整的特征性临床表现,指出吞咽反射正常、无肌萎缩和肌纤颤、括约肌功能正常、反射正常,但重复刺激后出现疲劳。他熟悉之前关于重症肌无力的绝大部分文献论著,虽然他的3例患者并不是重症病例,但他能把握重症肌无力的主要临床特征,并指出患者即使存在暂时的缓解仍然有猝死的风险。Goldflam的这篇论文曾被人认为“是重症肌无力这一疾病认识史上最重要的论述”。重症肌无力因此也曾被命名为Erb-Goldflam症状综合征(Erb-Goldflam symptom-complex),以纪念对该病首先作出完整阐述的医师的名字Erb,以及作出全面描述的医师的名字Goldflam。这一时期的研究推进了人们对MG这一疾病的理解,加深了MG作为一个独立疾病的认识。