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五、治 疗
(一)观察
当病变位置深在或病灶位于重要皮质区,手术会带来巨大危险时,有的学者提倡保守观察的做法,保守观察延迟了无症状病人的治疗相关风险。但可能增加肿瘤进展的风险,随之而来的是新的神经功能缺失症状、顽固性癫痫以及肿瘤去分化的风险。由于最初的影像学诊断可能不正确,而且肿瘤生长速度是无法预测的,有时肿瘤体积突然的增大可使得手术效果急剧的下降,使得原本可切除的而且对放疗有效的病灶变成难以切除的对后续治疗抵抗的病灶。观察等待做法的另一个弊端是病人对疾病的无法预知性所带来的心理压力,可能导致病人的抑郁,从而使得病人的生活质量下降。
(二)外科干预
外科干预包括:开颅手术切除病灶、开颅活检或立体定向病灶活检术。具体方式由病人状态、病灶位置、外科医师习惯而定。外科干预目的包括:确立诊断、减轻神经系统症状、减轻肿瘤占位效应、减少肿瘤负荷。
1.活检术
立体定向或影像学引导下的活检可以通过最小的创伤得到病理诊断。早期活检的好处是可以早期发现潜在恶性倾向的病灶以避免不必要的观察等待,为下一步治疗方案的选择提供依据。活检相关的手术风险较低,发生率和死亡率不足1%。活检的缺点由于肿瘤的异质性所导致的误诊或者肿瘤的分级不准确。在体积较大的肿瘤中,活检与开颅手术标本所得的病理结果一致率较低。多点活检也许对这部分病人有帮助。
2.开颅病灶切除术
(1)开颅病灶切除手术指征:
①肿瘤破坏或压迫重要功能区;②引起局部神经功能缺失;③肿瘤在随访过程中生长加快;④肿瘤所致颅内压增高甚至脑疝;⑤肿瘤产生顽固性癫痫等情况,此时需要开颅病灶切除术。
(2)开颅病灶切除手术的主要目的是:
①取得足够量的标本和有代表性的组织,明确组织和分子诊断;②减少肿瘤负荷,以阻断其复发和恶变的发生率,从而可能提高总生存率;③减轻肿瘤占位效应,改善神经系统症状;④控制癫痫发作。
(3)开颅病灶切除手术原则:
行最大限度肿瘤切除。大量的文献证实:最大程度的扩大切除可能提供更好的预后。最大程度的扩大切除也降低恶性转化的风险。手术切除程度与术后胶质瘤的去分化过程、复发时间、病人生存情况及预后等有着密切关系。大量回顾性文献证实最大限度的外科开颅切除肿瘤手术能够有效减少肿瘤复发,延长生存率和改善预后。Smith等回顾性分析了从1989年到2005年之间在UCSF216例低级别胶质瘤手术病人得出结论:病灶切除程度与总生存率明显相关。在切除率为97%病人中五年生存率至少为90%,而在切除率不足90%的病人中,五年生存率为76%。在一项1996—2007年Johns Hopkins医院的研究当中,McGirt等发现,与近全切除相比,完全切除是一项独立的提高总生存与无进展生存的指标。完全切除与近全切除的五年生存率分别为:95%、70%,中位进展期分别为7、3.5年。
(4)开颅病灶切除辅助手段包括:
术中超声、功能脑电图、无框架导航、术中实时影像技术等可帮助神经外科医师更广泛地切除病灶。术中超声技术提供实时数据,可明确肿瘤的边界,区分肿瘤及瘤周水肿、囊变、坏死、或邻近正常脑组织。尽管超声的作用受到手术创伤带及血性液体的干扰,术后磁共振显示的肿瘤边界与术中超声所探及的基本相符合。术中磁共振可使得肿瘤切除更彻底,特别是肉眼难以区分的肿瘤浸润组织。皮质功能电刺激技术对于位于皮质及皮质下重要功能区的肿瘤可减少致残率。对于语言通路上的肿瘤,术中唤醒监测技术仍是最低致残率并最大范围切除肿瘤的最佳办法。多种手段的应用使得神经外科医师根据不同脑功能结构个体化的切除,将永久性神经功能缺失减小至2%以下,从而使得患者的生活质量得以保护。特别是在皮质电刺激下的胶质瘤手术显著降低永久神经功能缺失,提高肿瘤全切除率、生存获益。皮质电刺激技术可以监测到病人个体化的脑功能结构动态变化,从而可以采用分期手术的方法进行更广泛的肿瘤切除。
(5)开颅手术时机选择:
在手术时机的选择上仍存在争议。一种观点为观察等待策略。欧洲癌症治疗中心在22 845例低级别胶质瘤的回顾性研究中将①年龄<40岁;②肿瘤最大直径<3cm;③影像学上肿瘤无强化;④无神经功能损害;⑤仅有癫痫发作且药物能够有效控制的病人列为低危险组,其他为高危险组。在低危险组病人中早期手术治疗并未显著性改善存活时间及预后。因此在影像学和临床资料能确定高度符合弥漫性星形细胞瘤的情况下采用延迟手术并进行动态观察(每3~6个月复查MRI)的方法对此低危险组病人可能更为适宜。此即为近年来国外研究中强调的观察等待策略。在随访过程中如果1年内影像学显示病灶明显增大,则应积极采取手术治疗。而目前另一种观点认为大部分弥漫性星形细胞瘤在恶变前一直在持续性生长,随着时间的推移将发展为恶性胶质瘤,倾向更早期治疗。早期手术的潜在优势即减少恶性去分化的风险,减少发展为顽固性癫痫的风险,明确诊断,使合适的治疗计划早期完成。
(三)放疗
1.放疗时机选择
全切除或者近全切除术后并不一定必须要立即行术后放疗。①病人年龄大于40岁;②肿瘤无法完全切除;③术前有神经功能缺失症状被认为是复发或进展的高危因素,一般给予术后立即放疗。一般认为年轻病人只有在复发时才考虑放疗而不应该术后立即放疗。术后行立即放疗与肿瘤进展时再行放疗相比可以延长无进展生存期,而对总生存期并无改善。
一项EORTC随机试验对放疗的时机做了研究,340例病人随机分成两组,一组为术后立即给予放疗,另一组为术后直到影像学或临床肿瘤进展后再给予放疗。尽管术后立即放疗组无进展生存期较长(5.3年vs.3.4年,P<0.0001)但两组的总生存期未见统计学差异(7.4年vs.7.2年,P = 0.872)。
2.放疗剂量选择
欧洲癌症治疗研究组织(EORTC) 首先发表了关于低级别星形细胞瘤是否存在放疗疗效的剂量相关性的前瞻性随机临床研究。在此项研究中379例开颅病灶切除或活检的低级别胶质瘤病人随机分为低剂量组(5周内给45Gy)和高剂量组(6.6周内给59.4Gy)。随访74个月后,低剂量组与高剂量组在5年生存率、无进展生存率上均无差异。North Central Cancer Treatment Group(NCCTG)和the European Cooperative Oncology Group(ECOG)于2002年发布了一个关于放疗效果与剂量依赖关系的类似随机对照临床试验研究结果,从1986年到1994年间203例病人被随机分成低剂量和高剂量放疗两组,低剂量组分为28次给予50.4Gy,高剂量组分为36次给64.8Gy。随访6.4年,未见剂量相关效应。高剂量组发生放射性坏死的危险增高。
综上所述:弥漫性星形细胞瘤未见存在放疗效果与剂量依赖关系,放疗的最佳剂量为50~54Gy,每次1.8Gy。到目前为止,无临床证据表明立体定向放射治疗对弥漫性星形细胞瘤有作用。
(四)化疗
化疗在弥漫性星形细胞瘤中并不强调,或仅在手术中发现可疑间变病灶或非手术治疗的病人或病灶复发时应用。化疗方案一线用药为替莫唑胺,50~200mg/m 2连续5天,每隔28天1次。二线用药包括:①单用亚硝基脲类:卡莫司汀(BCNU)静滴,210 mg/m 2每6周1次;罗莫司丁(CCNU)口服,110mg/m 2,每6周1次;②联合化疗方案:PCV:丙卡巴肼(procarbazine) + 罗莫司丁(CCNU)+ 长春新碱(vincristine)。
治疗流程见图1-7。
图1-7 弥漫性星形细胞瘤治疗流程