2017年抗体产业发展报告

一、全球关键市场支柱抗体产品格局

截至2016年，全球7个关键市场［7MM：美国、日本、欧洲5国（法国、德国、意大利、西班牙、英国）］地区共有66个单克隆抗体，6个抗体偶联药物，2个双特异性抗体。在2006～2016年间抗体产品累计销售总额达4842.27亿美元，其中累计销售额过百亿美元的产品12个（表2-19），其中罗氏独揽4个，Biogen、杨森、艾伯维各有2个，礼来和亚力兄各1个。其中单克隆抗体为4794.88亿美元（占99.02%），年复合增长率（CAGR）约19%，发展势头强劲。抗肿瘤和免疫调节领域是主要阵地，占总市场份额的84.04%，CAGR约18.70%；其次是感觉器官用药，约占总市场份额的6.64%，CAGR约24.10%。心血管领域成长较快，高增速源于赛诺菲的alirocumab（2015年上市），它被视为他汀类之后降血脂领域取得的最大进步。相比之下，双特异性抗体和抗体偶联药物合计占比不足1%，分别为1.18亿美元、46.21亿美元，尚未形成规模。但值得注意的是，2009～2016年间抗体偶联药物市场由0.13亿美元激增至14.09亿美元，CAGR约95%，发展势头迅猛。其应用领域集中在抗肿瘤和免疫调节（含放化疗），市场主要由西雅图遗传学的brentuximab（商品名Vedotin，2011年上市）和罗氏旗下的trastuzumab（商品名Emtansinet，2013年上市）推动，2006～2016年累计销售额分别为19.38亿美元、25.03亿美元。双特异性抗体的使用范围也仅限于抗肿瘤和免疫调节，但已上市两个产品的销售情况并不乐观，安进的blinatumomab（商品名Blincyto，2014年上市）获批后两年累计销售额仅为1.18亿美元，Global Data预测到2023年其年销售额能够达到4.77亿美元。

二、2017年7MM地区新批准的抗体药物

2017年，7MM地区共批准了19个抗体类产品（含7个生物类似物），其中单克隆抗体16个，双特异性抗体和抗体偶联药物各1个（表2-20）。

三、我国抗体产业“失去的20年”

2016年11月，由中国医药企业管理协会、中国化学制药工业协会、中国医药保健品进出口商会和中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会四家医药行业协会发布的《构建可持续发展的中国医药创新生态系统》显示，美国创新贡献占全球一半左右，稳居第一位；第二梯队是日本、英国、德国及瑞士等制药强国，创新贡献约在5%～10%；中国被归为第三梯队，创新贡献约为4%。因此，我国可称为制药大国，但远非制药强国。

在抗体药物细分领域，以1997年rituximab上市为标志，至2007年是7MM抗体市场蓬勃发展的黄金10年，多个重磅单抗品种均在此期间上市（图2-5）。相比之下，此时期的我国制药公司，主观上对创新研发的重要性认识不够、对高端人才及产品的研发资金投入不足，客观上国民整体医药消费水平较低（需求层次低、支付能力弱，诊断水平不高等）、社会资金短缺（融资难、融资贵）、研发力量薄弱（低端仿制为主）、缺乏产业化机制（科研成果转化率低）等，从而造成生物医药产业发展滞后。2011年之前我国自主研发的创新抗体产品申报和上市的寥寥可数，国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市的国产单抗品种也仅有6个，主要有百泰生物的泰欣生（尼妥珠单抗）、中信国健的健尼哌（重组抗CD25人源化单克隆抗体），国内抗体市场多为进口品种占据（表2-21）。另外，我国自主研发的抗体中，3个是鼠源性抗体，1个是嵌合型抗体，2个是人源化抗体，而国外市场上人源化和全人源单抗药物约占90%。可见在抗体药物产业化方面中外差距之大，不仅存在数量上的差距，质量亦亟待提升，也说明中国抗体药物产业有着巨大的发展空间，蕴含着丰富的机会。

2013年前后，由于市场需求、政策鼓励、资本助力三方因素共振，国家药品审评中心（CDE）受理本土药企自研抗体药物的临床申请数量急剧攀升。

四、2017年我国抗体产业现状

延续井喷之势。在2017年我国内地企业自主研发biosimilar或bio-better品种十分活跃（表2-22），然而靶点和适应证较为集中：VEGF、HER2、EGFR、TNFα、CD20等抗体“元老级”靶点占到近80%， RANKL、PD-1/PD-L1、CTLA-4、IL-6、PCSK9等靶点的研发逐渐涌现；适应证多集中在高发病、强需求领域，如类风湿关节炎、银屑病等自身免疫类疾病，以及肺癌、结直肠癌、肝癌等我国高发癌症。

从已知抗体的平台技术来看，人源化产品占到了50%以上，全人源产品也接近1/3，标志着我国抗体开发水准与早期抗体阶段相比已经有了长足进步。另外，在单克隆抗体优化、双特异性抗体和抗体偶联药物开发等多个方向，国内涌现出一批具有世界领先水准的公司，并逐渐走向国际化。

迈博斯生物自主建立了“免疫耐受屏障突破技术”和其独特的转化研发平台，并以此开发出了具有全球独立知识产权的第二代人源化治疗用PD-L1抗体（MSB2311）。该抗体和现有国外批准上市的PD-L1抗体结合的表位不同，与PD-L1的结合有独特的pH依赖性，为全球首创。与罗氏的atezolizumab和阿斯利康的durvalumab相比，同等剂量下在肿瘤中药物浓度更高和药物停留时间更长。在四个不同的临床前药效模型中MSB2311显示具有优异的抑瘤作用，同时能使更多的荷瘤小鼠病情达到完全缓解。MSB2311抗体的生产工艺、产品得率、纯度、质量和稳定性都达到了优异水平，有望成为提供给全球肿瘤患者的一个药效更显著、耐受性更好和可及性更高的治疗药物，并成为与其他抗癌药物进行联合治疗的伙伴之一。

由中山康方自主开发、拥有完全自主知识产权的抗双特异单克隆抗体新药AK104，是国际上首个（first-in-class）进入临床试验的同时针对CTLA-4和PD-1这两个重要免疫治疗靶点的双特异性抗体，可用于广谱恶性肿瘤治疗。CTLA-4和PD-1是在肿瘤浸润淋巴T细胞上共表达的免疫检查点蛋白，AK104能同时阻断这两个通路。最近百时美施贵宝公司宣布其PD-1抗体Opdivo和CTLA-4抗体Yervoy联用在晚期肾癌展示出比靶向药以及PD-1抗体单药更好的疗效，可显著提高患者的生存期，并将会成为晚期肾癌首选治疗方案。Opdivo和Yervoy联用已在欧美获批用于治疗转移性黑色素瘤，而且在很多适应证上正在进行Ⅲ期临床试验。业内专家期待AK104能以双特异性抗体方式实现超越PD-1抗体单药的疗效。

荣昌生物是国内首家递交anti-HER2抗体偶联药物RC-48临床申请并获得临床批件的企业，启动了两项Ⅰ期研究，针对适应证均为实体瘤。石药集团的DP303C虽然尚未见在国内注册申报，但已经获得了FDA授予的孤儿药资格，用于治疗胃癌。浙江医药和Ambrx联合开发的ARX788在2017年3月获得CFDA的临床批件，2017年10月10日公示启动了针对乳腺癌患者的Ⅰa期研究。ARX788早在2016年8月17日就获得了FDA的临床许可，在新西兰、澳大利亚的Ⅰ期研究也在同步进行中。2月22日，百奥泰在药物临床试验登记与信息公示平台上登记了BAT8001一项在晚期HER2阳性乳腺癌中开展的Ⅲ期、平行分组、阳性对照研究。BAT8001跳过Ⅱ期临床，成为国内首个进入Ⅲ期临床的国产ADC药物，开发进度反超荣昌生物的RC-48。

从多个维度审视，2017年度国内抗体药物产业迎来了巨大的发展机会，涌现出一批成绩斐然的公司和项目，我们正在大踏步追赶行业领先。

首先，生物类似药为“需求端”提供了一个缩减医疗费用开支同时又提高医疗水平的机会。抗体药物具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，代表了药品治疗领域的最新发展方向，尤其在抗肿瘤和自身免疫疾病等治疗领域有着无限广阔的应用前景。从前文我们也可以看到，在售抗体药物的成功极大地刺激了产业的研发热情，大部分跨国制药巨头均有布局。然而，大部分生物药的人均医疗费用远高于传统化学药，生物药在带来医疗突破的同时也加大了医疗开支，全球各国的医疗保障系统因此而面临巨大压力。2017年11月我国医疗保险首次出现负增长，在满足患者用药的同时降低支付方负担成为迫切命题。

从支付方负担角度分析，生物类似药的上市通常会促使药价下降10%～30%。根据IMS Health的预估，2016～2020年期间，生物类似药的使用将会使欧美市场累计节省50亿～100亿欧元的医疗费用。北美最大的PBM公司ESI预测，生物类似药的上市至少将拉低20%的药价，在2015年以后的十年内，全球因此会节约2500亿美元的医疗费用。

从专利的时间角度分析，2014～2020年也是抗体生物类似药发展的黄金时期，多个重磅单抗类生物药专利悬崖临近（表2-23），成为各大制药公司的仿制对象，7MM市场已有多个重磅生物药的类似药获批上市，未来将会有更多的生物类似药出现。

应此时机，国内的三生国健、信达生物、百奥泰、海正、华海、康宁杰瑞、齐鲁制药、东曜药业、神州细胞、复宏汉霖、嘉和生物、安科生物、张江生物等药企在抗体生物类似药角逐中迅速崛起，站到了前沿位置（表2-24）。　

TNFα靶点中，重点是英夫利西单抗和阿达木单抗：英夫利西单抗类似药看首仿，张江生物的上市申请处于临床数据自查阶段；阿达木单抗类似药潜力在适应证拓展，海正药业、信达生物和百奥泰生物均处于临床Ⅲ期。

VEGF靶点中，贝伐珠单抗是热点：信达生物、齐鲁制药、东曜药业和康宁杰瑞均处于临床Ⅲ期；康弘药业的融合蛋白药物康柏西普已上市，通过积极拓展适应证和进入国家医保谈判目录，未来增速将加快。

CD20靶点中，利妥昔单抗是关注的焦点：信达生物、神州细胞、复宏汉霖（复星医药子公司）均处于临床Ⅲ期。

EGFR靶点中，西妥昔单抗受追捧：张江生物和康宁杰瑞均处于临床Ⅲ期。

HER2靶点中，看点在曲妥珠单抗：复宏汉霖、嘉和生物和安科生物均处于临床Ⅲ期。

其他靶点的单抗药物主要是奥马珠单抗：张江生物处于临床Ⅲ期。

其次，顶层制度改革带来“供给侧”内部结构性机会。研发创新的开展需要巨大的资金支持，而此前我国医药制造企业大多规模较小，而且主要以仿制药生产为主，经营利润不足以支撑企业开展有意义的新药研发工作。企业核心竞争力不足，企业之间的竞争策略往往是基于价格竞争，这种模式进一步削弱了企业的盈利空间。

2016年初，国务院常务会议、政府工作报告和国务院指导意见等以高级别、高规格的形式，推出“医疗、医保、医药联动改革”的顶层设计，医药产业作为这次变革的支撑方，力图解决“想用药没有药，只能进口或者干着急”的困境。因此，2015～2017年医药行业政策频繁制定和落地，CFDA、国家卫生计生委、人社部等有关部门针对过去制约行业发展的系列瓶颈进行了大刀阔斧的改革，涉及创新药研发、审评、生产及上市后的支付等整个流程。在这些政策的背后，国家的一个目标就是提高医药行业的集中度，而着力点则是通过市场机制淘汰一批实力较弱的企业，提升行业的盈利能力，改善行业的创新水平，从而培育出一批具有国际竞争力的医药企业。所以，这些政策的不断落地实施，为创新药行业创造了空前的发展机遇（表2-25）。

最后，盈利周期长是生物医药行业的一个重要特点，从抗体药物发现到上市，一般需要10年时间，资本的支撑对产业化进程必不可少。2017年国内化学药品、生物药企业海外并购非常活跃（表2-26），表明我国现阶段资金面宽松，为创新提供了沃土。但是，由于我国沪深两市IPO（首次公开募股）有盈利要求，而在美国等成熟股票交易市场，对于以创新药为主营业务的研发型制药公司，研发管线具备较为成熟的估值体系，即使没有产品上市，研发能力和高质量新药的潜力也会获得合理价格。所以，国内领军创新药企相继赴美上市，研发能力获主流资本市场认可。继2016年2月百济神州登陆美国纳斯达克后，2017年9月，再鼎医药赴美上市，融资1.7亿美元。为了吸引国内优质创新型药企，香港2017年12月宣布新规，允许没有收入或尚未盈利的公司在香港IPO，制药估值达15亿港币（1.92亿美元）。当然，首先必须符合一定的标准，如至少成立两年时间，拥有一定的专利。因此，对于国内医药资本市场，营造更友好的创新环境，证券市场改革和创新药估值体系建立是当下首要任务。

五、展望

美国竞争力委员会2004年发布的《创新美国》（Innovate America）报告认为，创新生态是一个复杂、动态的系统。其中，市场是创新发生的动力机制，但是创新效能会受到国家基础设施以及国家政策环境等诸方面因素的影响，如图2-6所示。而创新系统运行机制的本质在于，创新主体能够整合形成类似自然生物链的两个关键生态链：以基于经济、社会和生态条件许可为前提，能够支持新技术的研究、发现、开发和应用的“技术创新链”；基于价值创造与利益分享，从产业规划、企业生产到产品价值实现的“产业链”。然后由于信息、技术等资源要素的交换而形成新的互动链接，从而形成整体的创新生态网络。

已经可以看到，我国政府在政策层面日趋注重对创新的引导和保护，持续为创新药行业发展“松绑”：取消临床试验机构资格认定，解决临床试验产能瓶颈，正式加入ICH（国际人用药品注册技术协会），临床试验同全球接轨；CDE审评积压清理完毕，创新药优先审评；MAH制度（药品上市许可持有人制度）开始试点，打破了药品研发与生产的捆绑，为中小型创新企业提供便利；医保基金支付结构变化，压缩辅助用药消费，有真正疗效的创新药崛起，创新药通过价格谈判进入医保目录，并进行动态调整。这些政策的不断落地实施，将极大地刺激国内制药行业的创新热情。

从消费群体看，对于中老年群体高发的癌症、肿瘤等高危疾病和自身免疫、心脑血管等慢性病，抗体药物具有先天优势——靶向、特效、低毒等，而且半衰期较小分子靶向药物要长得多，一般能达到20天左右。我国从20世纪末进入老龄化社会，民政部公布的《2015年社会服务发展统计公报》显示，截至2015年底，我国60岁及以上老年人口22 200万人，占总人口16.1%，其中65岁及以上人口14 386万人，占总人口10.5%。2030年我国将迎来老龄化高峰，老年人口将超过3亿，成为全球人口老龄化程度最高的国家之一。预计到2040年，我国年龄60岁以上的人口比例将为28%。65岁以上老人的平均医疗开销是青壮年的3倍，老龄化社会对医疗资源的需求巨大，为抗体产业持续发展和转型升级提供了强大的内需动力。

而产业的跃迁离不开技术的革新。纵观抗体药物技术主线，大致经历了3个阶段：以1890年Behring和Kitasato发现白喉抗毒素为代表的第一阶段，其特点是利用抗原免疫动物获取多克隆抗体；以1975年Kohler和Milstein创建杂交瘤细胞制备单克隆抗体为代表的第二阶段，使单抗能在短时间内进行大量制备，为其广泛应用创造条件；以1994年Winter以基因工程方法制备抗体为代表的第三阶段，将抗体的基因按照需要进行加工、改造和重新装配，然后导入适当的受体细胞表达抗体分子，主要包括人源化技术、抗体库技术及转基因小鼠技术等。在此进程中，抗体技术的革新推动人源化程度不断提高，并往小型化（抗体片段）、功能化（抗体偶联、双抗等）方向发展，应用领域得以大幅拓宽；以噬菌体抗体库、转基因小鼠为代表的全人源筛选技术逐渐成为目前全人源抗体筛选的重要手段，其中转基因小鼠是目前抗体全人源筛选的主流技术，已上市全人源抗体中约70%是通过转基因小鼠筛选而得。

国内企业在单克隆抗体（鼠源单抗、嵌合单抗、人源化单抗、全人源单抗）、小分子抗体（Fab、ScFv、VHHS等）、抗体偶联物、抗体融合蛋白、双特异性抗体等技术领域已经实现全覆盖，产业图谱分布如图2-7所示。而产生全人源单抗的转基因鼠系列核心技术平台在国内仍是稀缺资源。据了解，我国首个自主研发的转基因动物全人源单克隆抗体药物的平台位于山东国际生物科技园生物技术中心，是由烟台高新区管委和绿叶制药共同建设。另外，重庆金迈博生物公司简介显示，拥有的2类自主培育的人源化抗体转基因小鼠品系（CAMouseHG，CAMouseMG）和人源化单域抗体转基因小鼠品系（CAMouseH）可用于人源化抗体药物开发。

其他如南京金斯瑞和无锡药明康德转基因大鼠平台均是从国外引进，誉衡药业PD-1全人源单抗GLS-010即是用药明生物从美国Ligand Pharmaceuticals引进的转基因大鼠平台OmniRat开发。2016年12月19日，和铂医药通过收购荷兰生物技术企业Harbour Antibodies获得两大转基因小鼠平台。

从产业生态储备角度看，目前抗体领域国内上市公司/新三板企业超过30家，部分传统医药的优势企业通过资本运作转型切入抗体行业：齐鲁制药、海正药业等本身具有一定规模的化学药品企业，利用前期积累和资本优势自主研发高质量的生物类似药入局，产品广撒网，国内同类模式企业也相对较多（如复宏汉霖、嘉和生物），未来这一领域或将面临激烈的竞争；另一类则通过并购整合生物技术公司或者license in（品种授权引进）新药品种切入行业的上市公司，代表企业有亿帆鑫富、信立泰、海思科、恩华药业等。此外，以恒瑞、信达生物、百济神州为代表的创新型单抗企业，通过与国外企业进行授权合作或者自主在海外开展临床试验等方式着眼国际化研发，着力“原始创新”，打造核心竞争力。与此同时，CRO、CMO/CDMO、CSO等行业细分逐渐成型。面对成本提升、周期延长、成功率下降等困境，以及竞争加剧带来的快速试错、敏捷决策等诉求，药企业务拆分外包的轻资产运营模式是行业集中度提升的体现。这种模式不仅可以将药企的工作重心转移到创新发现、资源整合和全球化运作上，而且可以不必投入过多精力即可保持对研发、生产等重要环节的控制力。其中CRO位于产业链上游，主要解决研发过程中从0到1的问题，覆盖药物发现、临床前和临床研究等；CMO/CDMO处于产业链下游，基于药企提供的生产工艺等技术直接定制生产（技术转移+定制生产），这使得新药生产过程经济、稳定、质量可控。但随着行业分工的进一步精细化和药企研发外包趋势的加强，可以预见CRO和CMO趋于整合是大趋势，即响应客户需求进行药物发现、工艺开发和规模化生产的全链条服务（定制研发+定制生产）。这对于研发能力和产业控制力要求较高，只有少数具有研发能力的企业才能够获得发展，收获更高利润。

CRO与CMO的区别与联系见表2-27。

国内典型的CDMO例子应属药明生物，它是目前世界上唯一的开放式生物制剂技术平台，提供全面、综合及可高度订制的生物制剂发现、开发及生产服务，提供端到端的解决方案，让任何人都能从概念到商业化生产过程中发现、开发及生产生物制剂。2017年8月哈尔滨誉衡药业与药明生物合作开发的PD-1抗体制剂GLS-010注射液许可Arcus Biosciences Inc.在北美、欧洲、日本及境外特定区域独家开发、商业化协议产品的权利；Arcus拟将协议产品与其拟开发的其他产品组合开发。协议金额最高达到8.16亿美元，其中首付款1850万美元，若Arcus的11个产品组合批准注册后将获得4.225亿美元，上市后将获得3.75亿美元商业化里程碑付款和净销售额分成。

总体来看，受市场需求和供给侧客观条件的制约，研发以“生物类似/改良药”为主导是我国当下抗体产业的时代符号。但“需求为导向、创新为驱动”产业环境已经基本形成，“原始创新”也已初见端倪。可以预见，随着政策松绑、消费升级的效果逐渐显现，医药产业结构将更加合理。

（撰稿专家：曹诚）