五、液体制剂的防腐

（一）防腐的重要性

液体制剂特别是以水为溶剂的液体制剂，易被微生物污染而发霉变质，尤其是含有糖类、蛋白质等营养物质的液体制剂，更容易引起微生物的滋长和繁殖。污染微生物的液体制剂会引起理化性质的变化，严重影响制剂质量，有时会产生细菌毒素而危害人体。

《中国药典》（2015年版）对液体制剂的微生物限度标准采用非无菌药品微生物限度标准进行检查和限定。不同制剂的限定标准见表2-5。

表2-5　非无菌化学药品制剂微生物限度标准

（二）防腐措施

1.防止污染

防止微生物污染是药剂防腐的首要措施。包括加强生产环境的管理，清除周围环境的污染源，保持优良生产环境，以利于防止污染；加强操作室的卫生管理，保持操作室空气净化的效果，注意经常检查净化设备，使洁净度符合要求；用具和设备必须按规定要求进行卫生管理和清洁处理；加强生产过程的规范化管理，尽量缩短生产周期；使操作人员树立牢固的卫生防腐意识，并定期检查操作人员的健康和个人卫生状况，工作服应标准化，操作人员要严格执行操作室的规章制度等。

2.添加防腐剂

（1）优良防腐剂的条件

①在抑菌浓度范围内无毒性和刺激性，用于内服的防腐剂应无异味；②抑菌范围广、抑菌力强；③在水中的溶解度可达到所需的抑菌浓度；④不影响制剂中药物的理化性质和药效的发挥；⑤防腐剂也不受制剂中药物及其他附加剂的影响；⑥性质稳定，不易受热和制剂pH值的变化而影响其防腐效果，长期贮存不分解失效。

（2）防腐剂的作用　能抑制微生物生长繁殖的物质称防腐剂。防腐剂对微生物繁殖体有杀灭作用，对芽孢则使其不能发育为繁殖体而逐渐死亡。不同的防腐剂其作用机理不完全相同。如醇类能使病原微生物蛋白质变性；苯甲酸、尼泊金类能与病原微生物酶系统结合，影响和阻断其新陈代谢过程；阳离子型表面活性剂类有降低表面张力作用，增加菌体细胞膜的通透性，使细胞膜破裂、溶解。

（3）常用的防腐剂　防腐剂品种较多，以下主要介绍药剂中常用的防腐剂。

①羟苯酯类　也称尼泊金类，用对羟基苯甲酸与醇经酯化而得，是一类优良的防腐剂，无毒、无味、无臭，化学性质稳定，在pH值3～8范围内能耐100℃、2h灭菌。在酸性溶液中作用较强，对大肠杆菌作用最强。药液pH值超过7时作用减弱，是由于酚羟基解离所致。羟苯酯类的抑菌作用随烷基碳数增加而增强，但溶解度则随烷基碳数增加而减少，常用的以丁酯抗菌力最强，溶解度却最小。本类防腐剂配伍使用有协同作用，常是乙酯和丙酯（1:1）或乙酯和丁酯（4:1）合用，浓度均为0.01％～0.25％。表面活性剂对本类防腐剂有增溶作用，能增大在水中的溶解度，但不增加其抑菌效能。在吐温类的药液中不宜采用尼泊金类作为防腐剂，如吐温-20、吐温-60等，虽然增加尼泊金类在水中的溶解度，但因发生络合作用，防腐能力降低。羟苯酯类遇铁能变色，可被塑料包装材料吸附。

②苯甲酸及其盐　为白色结晶或粉末，无气味或微有气味。在水中溶解度为0.29％，乙醇中为43％（20℃），通常配成20％醇溶液备用。用量一般为0.1％～0.25％。苯甲酸未解离的分子抑菌作用强，故在酸性溶液中抑菌效果较好，最适pH值为4。苯甲酸钠和苯甲酸钾必须转变成苯甲酸后才有抑菌作用，用量按酸计。苯甲酸和苯甲酸盐适用于微酸性和中性的内服和外用药剂。苯甲酸防霉作用较尼泊金类弱，而防发酵能力则较尼泊金类强。苯甲酸0.25％和尼泊金0.05％～0.1％联合应用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。

③山梨酸及其盐　为白色至黄白色结晶性粉末，无味，有微弱特殊气味。山梨酸只有未解离的分子才有防腐作用，故在pH值为4的水溶液中抑菌效果较好。常用浓度为本品微溶于水（0.2％），可溶于乙醇（12.9％），常用浓度为0.15％～0.2％。本品对真菌和细菌均有较强的抑制作用，特别适用于含有吐温类液体制剂的防腐，吐温类虽然对本品也有络合作用，但在常用浓度约在0.2％的情况下，仍有相当的抑菌力。山梨酸与其他防腐剂合用产生协同作用。本品稳定性差，易被氧化，在水溶液中尤其敏感，遇光时更甚，可加入适宜稳定剂。可被塑料吸附使抑菌活性降低。山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，水中溶解度较大，需在酸性溶液中使用，用量按酸计。

④苯扎溴铵　又称新洁尔灭，系阳离子型表面活性剂。为淡黄色黏稠液体，低温时呈蜡状固体。味极苦，有特臭，无刺激性，溶于水和乙醇，水溶液呈碱性。本品在酸性、碱性溶液中稳定，耐热压。对金属、橡胶、塑料无腐蚀作用。只用于外用药剂中，常用浓度为0.02％～0.2％。

⑤其他防腐剂　醋酸氯己定，又称醋酸洗必泰，为广谱杀菌剂，用量为0.02％～0.05％。邻苯基苯酚微溶于水，具杀菌和杀霉菌作用，用量为0.005％～0.2％。桉叶油常用浓度为0.01％～0.05％，桂皮油为0.01％，薄荷油为0.05％。