任务二　对乙酰氨基酚的生产操作

一、工艺操作

如图3-4、图3-5所示，以对氨基苯酚为原料的生产工艺流程主要包括酰化反应制备对乙酰氨基酚粗品以及粗产品的精制。

（一）酰化工序

1.准备工作

①检查设备容具是否符合洁净要求。

②检查设备是否正常，如有不正常及时维修处理。

③核对各种原料的品名、批号、数量、化验报告单等是否与生产指令一致。

④检查加热蒸汽、冷却水、真空系统能否正常运行。

2.酰化操作

投料比：对氨基苯酚:冰醋酸:醋酸母液=1:0.9:1.9（质量比，以下同）

①根据投料量向冰醋酸计量罐内吸入计算量80％的冰醋酸，将其放入酰化反应釜内。

②根据投料量向醋酸母液计量罐内吸入醋酸母液（如配新料，则吸入稀醋酸）至规定体积，将醋酸母液或稀醋酸放入酰化反应釜内。

③启动酰化反应釜搅拌器，在搅拌下将对氨基苯酚加入酰化反应釜中，并根据所加对氨基苯酚实际量，计算补足冰醋酸的量。

④打开酰化反应釜夹层蒸汽阀门，通入蒸汽；打开夹层排水阀，至有大量蒸汽放出时关闭排水阀，加热至釜内对氨基苯酚完全溶解，温度达到100℃左右。

⑤加热至釜内料液沸腾，开启釜上部冷凝器的冷却水阀门，回流4h。控制夹层蒸汽压力，打开排酸阀开始出酸。通过调节夹层蒸汽压力控制出酸速度，每小时蒸出总量的1/10左右。最先蒸出的稀醋酸放至醋酸回收塔回收。

⑥当出酸至酰化反应釜内温度达125～130℃时，不再升高蒸汽压力，关闭搅拌器。在酰化反应釜内有一定真空度的情况下打开人孔盖，迅速取样后关人孔盖，开启搅拌器。

⑦所取样品送检验室分析，对氨基苯酚残余量应在2.5％以下，否则应根据对氨基苯酚残留量与余酸浓度决定继续反应一段时间或补充一定量冰醋酸继续反应至终点。

⑧检验合格后关闭酰化反应釜夹层蒸汽，稍冷后将适量稀醋酸从稀醋酸计量罐放至酰化反应釜中。

⑨微开夹层冷却水阀门，降低釜温；待釜内温度降至90℃以下时，逐渐开大夹层冷却水，加快冷却速度。

⑩酰化反应釜内温度降至室温即可出料。用蒸汽冲开釜底结晶，打开连接离心机的进口阀，将含有结晶的料液通入离心机，启动进行甩干，得到粗产品结晶；甩出的母液流入母液槽中。

用少量稀酸洗涤粗产品，启动离心机全速甩干10min以上，关闭离心机。打开水阀，用水洗涤粗产品，启动离心机直至洗水基本无酸味。离心机全速甩干20min以上，甩出的母液集中到母液槽中，关闭离心机。将粗产品贮于容器中，称重，取样检验，要求含水小于3％，合格后送精制工段。

3.操作要点

（1）蒸酸时蒸汽压力控制　酰化反应蒸酸时反应釜夹层蒸汽压力需要稳步上升，尽量避免波动。这样蒸出的醋酸浓度由低至高，能够带出较多的水分使得反应进行完全。

（2）对乙酰氨基酚粗产品洗涤　对乙酰氨基酚粗产品洗涤时需要注意方法。一般来说，离心机运转时水喷淋洗涤结晶的效果很差，因为洗水和结晶接触时间太短。因此，洗涤时可将离心机关闭，使水浸润结晶，再开启离心机脱水，至洗水脱尽再停机洗涤第二次。

4.工艺讨论

（1）投料中添加醋酸母液和稀醋酸的目的　投料中添加醋酸母液或稀醋酸是为了降低冰醋酸的消耗，提高生产工艺的经济性。工艺规定醋酸母液可以循环使用两次，母液中的对乙酰氨基酚粗产品也可回收。

（2）反应接近终点时回流的目的　酰化工艺要求接近终点时进行回流，主要是将仍未被酰化的对氨基苯酚与剩余的醋酸进行反应，使反应更加完全。

（3）检验合格后加稀醋酸的作用　酰化反应的大部分时间都消耗在蒸馏醋酸除去反应生成的水。如果终点时不加入稀醋酸，由于物料浓度太高，冷却时会有大量结晶析出，使得母液太少，会导致产品板结，造成出料困难；另一方面粗产品结晶中容易夹杂杂质，加入稀醋酸可降低母液中的杂质浓度，能够提高粗产品质量。

（4）加入稀醋酸不会导致产品水解　对乙酰氨基酚遇水会发生水解。反应结束后，加入稀醋酸，母液逐步冷却。这一过程中，水解速度很慢，产品水解可以忽略。

（二）精制工序

1.准备工作

①检查设备容具是否符合洁净要求。

②检查设备是否正常，如有不正常及时维修处理。

③核对各种原料的品名、批号、数量、化验报告单等是否与生产指令一致。

④检查加热蒸汽、冷却水、真空系统能否正常运行。

2.精制操作

投料比：对乙酰氨基酚粗产品:水:活性炭:焦亚硫酸钠=1800:4000:160:52。

①按照投料比将适量的水和活性炭加入精制脱色罐中。开启脱色罐夹层蒸汽，加热至沸腾后停止加热。打开加料盖，将对乙酰氨基酚粗产品加入精制脱色罐中。盖上加料盖，加热至沸腾，保证对乙酰氨基酚粗产品全部溶解。

②预热连接管道及压滤机，将脱色罐内液体通过压滤机，滤清液进入结晶罐。

③打开焦亚硫酸钠计量罐放出阀和结晶罐进液阀，向结晶罐内加入适量焦亚硫酸钠。

④打开结晶罐夹层冷却水阀进行冷却，结晶液冷却到室温即可出料。

⑤打开结晶罐底阀，将结晶液放入离心机内。

⑥启动离心机，甩干母液，加水洗涤，甩干。

⑦将结晶转移至流化床干燥器中干燥。

⑧对乙酰氨基酚成品称重、标明批次，检验，指标要求同成品。

3.操作要点

（1）精制时的温度控制　对乙酰氨基酚遇水会水解，因此精制过程中蒸汽量要足。需要先将水加热，而后投入对乙酰氨基酚粗产品，以避免因长时间加热导致水解。

（2）过滤时设备管道预热　为了防止对乙酰氨基酚在过滤时析出，堵塞设备与管道，过滤前需要预热好压滤机到结晶罐的管道。

（3）结晶过程中加入焦亚硫酸钠　为了防止对乙酰氨基酚水解氧化，重新带上色泽，冷却结晶过程中需要加入焦亚硫酸钠。焦亚硫酸钠不能加入太多，否则会作为新的杂质带入对乙酰氨基酚成品，影响成品的质量。

4.工艺讨论

酰化反应得到的对乙酰氨基酚粗产品中含有相当多的杂质，例如未反应的原料和副产物等，不能直接供药用。因此，必须经过精制工序加以纯化，使其能够符合药典标准要求。

（1）对乙酰氨基酚的精制　粗产品精制的方法包括重结晶、蒸馏、分馏及升华等。一般来说，固体的精制大多采用重结晶，而液体的精制主要采用蒸馏。对乙酰氨基酚是固体，所以采用重结晶的方法。重结晶的一般操作是将粗产品溶解于合适的溶剂中、加热使其达到较高的浓度，再加入活性炭吸附杂质，趁热过滤将活性炭除去，滤液冷却后析出结晶，离心分离得到精制品，用少量相同的冷溶剂洗涤、甩干。

（2）重结晶溶剂的选择　重结晶过程中选择合适的溶剂非常重要。对乙酰氨基酚在冷水中的溶解度较小（1:70），但在热水中溶解度较大（1:20），二者之间差异较大，而杂质在水中的溶解度也比较大。因此，水是对乙酰氨基酚重结晶较为理想的溶剂。对乙酰氨基酚粗产品溶解在适量热水中，用活性炭脱色，滤除活性炭后再将滤液冷却，对乙酰氨基酚就会再次结晶出来。在这个过程中，粗产品中所含的杂质部分被吸附除去，部分溶解在水中。重新结晶出来的对乙酰氨基酚产品质量较粗产品有很大提高。

（3）脱色剂的选用　对氨基苯酚酰化过程中会发生氧化、缩合等副反应，导致对乙酰氨基酚颜色变深。因此，精制过程中需要加入脱色剂。脱色剂一般选用活性炭。活性炭是一种疏松多孔的物质，具有很大的比表面积，因而具有强大的吸附能力。一般来说，分子量大的化合物容易被活性炭吸附；活性炭在水中的吸附能力比有机溶剂中强；酸性条件下吸附能力比碱性条件要强。在对乙酰氨基酚精制过程中，活性炭的主要作用是吸附有色氧化物和少量缩合产物，从而得到无色纯产品，一般用量为1％～2％。

（4）对乙酰氨基酚重结晶溶剂用量　现行工艺规定，精制时对乙酰氨基酚粗产品和水的比例控制为（1:2）～（1:3）。水量过大导致母液量增加，一次回收率降低；水量过小，杂质在母液中浓度过高，容易跟随产品析出，导致成品质量不合格，此外还会加大热过滤去除活性炭的难度，容易稍有冷却就析出结晶，堵塞设备或管道。