阅读材料1　原料药生产工艺优化的主要途径

阅读材料2　阿司匹林的前世今生

1.因为它太值钱，德国战败时拜耳被要求放弃专利权

阿司匹林的主要成分是“水杨酸”（又称柳酸），早在3500年前古埃及的莎草纸中记载，当时的人们就懂得从柳树及桃金娘的树皮中，熬煮出富含此成分的粉末，作为治疗关节疼痛及退烧的药品；到了公元前5世纪，医学之父希波克拉底也拿这种药缓解生产时的疼痛及治疗发烧病患，而在罗马人进行推广之后，该药更一直被当成减轻疼痛与退烧的良药。

第一个对上述药品做系统研究的是18世纪的英国人爱德华·史东（Edward Stone）。他在伦敦皇家协会发表了划时代的报告：将磨碎的柳树皮加入水或啤酒里给50个发烧的病患服用，结果发现效果出奇的好。但当时只知其然而不知其所以然，所以只能止于观察性的报告，一切要等到19世纪之后，化学萃取技术进步，很多科学家相继投入研究之后，才能纯化柳树皮中的主要成分。例如，1828年，慕尼黑的药理教授约翰·安德里亚斯·毕希纳（Johann Andreas Buchner）首先纯化出黄色的物质，并命名为“柳苷”（salicin）；1838年，意大利化学家拉菲尔·皮里亚（Raffaele Piria）创造出惊人的成果，从上述的柳苷中，制成了水杨酸，于是慢慢有人将这种由酚类的羟甲基氧化的物质拿来治病，逐渐成为治疗关节炎和退烧的新宠。

但是水杨酸并非万灵丹，病患在服用之后，常有肠胃不适、腹泻的情形出现，服用高剂量才能止痛的病患尤其严重，有人因此胃出血，甚至死亡，因而限制了它的使用。

1894年，加入拜耳（Bayer）公司团队的化学家菲利克斯·霍夫曼（Felix Hoffmann）发现自己深受风湿关节炎所苦的父亲，无法承受水杨酸的治疗，屡次出现肠胃不适的现象，于是他在上司阿瑟·艾兴格林（Arthur Eichengrün）的指导下，于1897年成功将水杨酸乙酰化成为今日大家常用的阿司匹林。

这颗因为“孝亲”而激发菲利克斯·霍夫曼研究出的药片，其副作用较小，于上市后便风行世界，成为了拜耳公司的“金母鸡”，拜耳公司甚至将它脱离“成药”（patent medicine），推动它成为“处方用药”（ethical drug）。也因为它太值钱了，第一次世界大战后，德国战败签订《凡尔赛和约》（Treaty of Versailles）时，拜耳公司被迫要求放弃阿司匹林的专利权，让世界其他国家瓜分其利益。

2.援助药品公司而间接削弱对方战斗力，只有阿司匹林

德国在第一次世界大战时，为了防止其他国家与其作对，进行了很多金钱外交。这种金钱外交并非只是扶助对方，有时德国援助的方式，反而是要削弱反对它的势力。接下来要讲到的主角就是参与其中的阿司匹林，因为它的制作过程中所必须使用的原料，可能左右着大战的成败。

原来在制造阿司匹林的过程中，石炭酸（phenol，即苯酚）是不可或缺的原料，而它也是制造炸药的苦味酸（trinitrophenol）的重要来源之一。因此在第一次世界大战爆发之后，依赖从英国进口石炭酸的美国，国内石炭酸价格水涨船高，不得不让拜耳公司减产当红的药品阿司匹林来应对。

只是对石炭酸有需要的并非只有炸药和阿司匹林，美国发明家托马斯·爱迪生（Thomas Edison）对于它的缺乏也深受其害——他发明的留声机中所需的唱片制造少不了石炭酸。为了怕制造成本提高，爱迪生干脆自己建立了可以制造石炭酸的工厂。

当时的美国与英国关系良好，德国生怕爱迪生制造出来的石炭酸会卖给英国而帮助他们制造炸药，于是在德国驻美公使约翰·海因利希（Johann Heinrich Graf von Bernstorff）的授意下，通过使馆成员海因利希·亚伯特（Heinrich Albert）金援拜耳公司的前员工雨果·史怀哲（Hugo Schweitzer），利用一家由德国人掌握的公司与爱迪生的工厂签约，每天买下3t的石炭酸交给雨果·史怀哲。

获得如此大量的石炭酸，不只使得拜耳公司恢复了原有阿司匹林的产能，而且还有余裕卖给其他非“军火”相关的工厂，从中获得不少利润，当然其中有些石炭酸也被运到德国。

这个一石二鸟的计划，历史上称为“Great Phenol Plot”（大石炭酸阴谋）。原本不露痕迹，却于顺利进行了几个月后，在美国媒体的追踪下曝了光。原来是海因利希·亚伯特不小心将公事包遗留在火车上，泄露了相关文件。只是他的行为并非违法之举，美国政府无法对其进行约束，因此有人将该批文件透露给当时美国反德的报纸《纽约世界报》（New York World），才让这个计划于1915年8月15日曝光在大众的眼前。

最后迫于舆论压力，爱迪生和海因利希·亚伯特终止了契约，爱迪生最后也决定将多余的石炭酸卖给美国军方，才让这件事落幕。但德国已因海因利希·亚伯特的石炭酸多制造了450万磅的炸药，而拜耳公司也从新的阿司匹林产能上得到回馈，赚足了可以铺天盖地的广告费用，所以拜耳公司商誉上虽然受到了不小的打击，但似乎对其销售影响不大。

俗语说：“兵不厌诈”。以外交金援对自己可能有利的人士，这种做法一直存在于国际关系上，只是金援药品公司而间接削弱敌人的战斗力，历史上大概只有阿司匹林这一味药品而已。它的威力不只有益身体健康，竟然还可以有此特异功能，相信是合成它的拜耳公司也始料未及的吧！

3.起伏跌宕，生命顽强，唯有阿司匹林

学者凯伦（Karen）以美国患者为例，在2009年于《临床感染病杂志》（Clinical Infectious Disease）中发表文章，论证高剂量的阿司匹林可能是造成1918年禽流感患者死亡的重要因素。随着对禽流感研究愈来愈多，有学者开始对阿司匹林从新检视，认为它是造成1918年全世界死伤无数的“完美风暴”禽流感不可或缺的刽子手之一。

阿司匹林的上市历史已超过百年。虽然早在几十年前西方医学研究人员发现长期服用此药会损伤胃黏膜及引起胃溃疡，故在扑热息痛问世后阿司匹林销量急剧下降。但20世纪80年代末，西方研究人员发现，小剂量阿司匹林（75mg/片）可稀释血液及预防血栓生成，这一新发现拯救了阿司匹林产业。此后阿司匹林的销量开始急剧增长。

4.迎头赶上，中国制造生命力可比阿司匹林

近几年来，全球阿司匹林年消耗量基本维持在5万吨左右。庞大的消费市场也拉动了原料药的需求，每年美国耗用的阿司匹林原料药已占世界产量的30％～40％。自20世纪90年代后期，美国国内已基本不生产阿司匹林原料药，主要从法国、德国和中国进口。国际制药巨头——法国普朗克公司的阿司匹林原料药年产量高达1.5万吨。我国实施GMP认证后，国内有16家制药企业持有原料药生产注册证，具有千吨以上规模的企业已达到8家。我国阿司匹林年产量合计在1.5万～2万吨之间，年出口不超过1万吨。

2016年1～6月，我国水杨酸和水杨酸钠的出口量达到10991t，同比上年的8490t增加了2501t，增幅达到29.46％。出口金额为2020万美元，同比上年的1778万美元增加了242万美元，增幅达到13.61％。预计全年出口量有望突破20000t大关，出口金额有望达到4000万美元左右，有机会创出历史新高。2010～2014年我国阿司匹林进出口统计见表2-12。2010～2014年我国阿司匹林进出口价格走势见图2-11。