实验12 金属钯催化的Suzuki偶联反应
实验目的
（1）了解金属钯催化Suzuki偶联反应形成C—C键的反应机理。
（2）熟悉Pd（PPh3）4的实验室制备方法。
（3）掌握金属有机反应中无水无氧的基本操作。
（4）掌握有机合成中跟踪、检测反应的TLC技术及纯化反应产物的柱色谱分离方法。
实验原理
金属有机化学是近二三十年来有机化学最热门的研究领域之一，金属的参与使很多传统认为不能进行的有机反应得以顺利进行，或者使反应条件苛刻的有机反应更加温和、高效且选择性更好。
Suzuki反应是日本北海道大学Suzuki教授于1995年发现的。该反应由于采用硼试剂，反应条件相对于其他偶联反应更温和，底物适用性较广，因而受到广泛关注。经过科学家的努力，尤其是氮膦配体的出现，使得该反应在底物适用性、官能团的兼容性及不对称合成等方面有很大的提高。目前，该反应已经成为一个常用且有效的碳碳键形成反应，广泛应用于有机合成中。
本实验利用钯催化的Suzuki偶联反应实现芳基碳碳键的形成，从而制备目标产物4-（4-吡啶）苯甲醛。该产物是合成SAG分子及其衍生物的一个重要中间体，而SAG分子对细胞信号传导途径之一——Hedgehog通路有明显的调节作用，通过对SAG类化合物的筛选，研究其在细胞分裂、增殖和定向分化过程中的作用是当前化学基因组学研究的方向之一。
反应式如下：
试剂与仪器
试剂：三苯基膦（PPh3），二氯化钯（PdCl2），4-溴吡啶盐酸盐，对甲酰基苯硼酸，水合肼，N，N-二甲基甲酰胺（DMF），二甲基亚砜（DMSO），碳酸钾，无水硫酸钠，石油醚，乙醇，乙醚，乙酸乙酯。
仪器：三口烧瓶，油浴控温仪，棕色瓶，耐压色谱柱，紫外检测仪，1mL注射器，旋转蒸发仪，真空泵，真空干燥箱，氮气钢瓶，气相色谱-质谱联用仪。
实验内容
1.Pd（PPh3）4的制备
将200mg（1.13mmol）二氯化钯和1.48g（5.65mmol）三苯基膦加入100mL三口烧瓶中，用真空泵将烧瓶中的空气抽出，打开氮气钢瓶阀门，再充入氮气，重复三次，然后在氮气的保护下以电磁搅拌器边搅拌边加入28.5mL二甲基亚砜，此时溶液的颜色变为橙红色。反应液用油浴控温仪加热升温至150℃左右，搅拌至全溶，停止加热，静置1～2min，用1mL注射器缓慢加入0.25mL水合肼，然后将烧瓶浸入冷水浴中冷却，当晶体析出时，立刻除去冷水浴，等待析晶完全。当晶体完全析出，过滤，迅速用无水乙醇洗涤晶体四次（3mL×4），再用乙醚迅速洗涤两次（1mL×2），立即置于真空干燥箱，真空干燥，得到产物约1.28g，收率为98％。最后将产物转移到棕色瓶中低温保存。
2.4-（4-吡啶）苯甲醛的制备
将150mg（1.0mmol）对甲酰基苯硼酸、400mg碳酸钾、3mLN，N-二甲基甲酰胺，1mL H2O先后加入50mL三口烧瓶中，于0℃搅拌5min，然后加入190mg（1.0mmol）4-溴吡啶盐酸盐，用真空泵将烧瓶中的空气抽出，再充入氮气，重复三次。在氮气保护下加入5mg（0.3mmol）Pd（PPh3）4，反应液用油浴加热至100℃，搅拌2h，反应期间用TLC（薄层色谱法）跟踪反应，以石油醚-乙酸乙酯（1:1）为展开剂，用紫外检测仪观察原料的消耗和产品的生成。当原料反应完毕，冷却至室温，加入5mL水并用乙酸乙酯萃取三次（10mL×3），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液用旋转蒸发仪蒸干溶剂，得到粗产品并称重。
3.产物的纯化
色谱柱为1.5cm×30cm耐压色谱柱；洗脱液为石油醚-乙酸乙酯（2:1）；硅胶量为产物重×100；样品管为50支洁净的20mL试管。
将称量好的硅胶装入耐压色谱柱内，打开柱色谱的开关，再将洗脱液缓慢加入玻璃柱内，淋洗硅胶柱至硅胶均匀透明，然后等待洗脱液流至硅胶表面，关上阀门。粗产物用少量洗脱液（2～3mL）溶解，用滴管加在硅胶表面，再用2～3mL洗脱液洗涤样品瓶，同样加在硅胶表面，然后打开开关使样品流进柱内，液面与硅胶表面相平时，关上阀门。此时，将洗脱液缓慢加入玻璃柱内，打开阀门，开始加压，进行柱色谱分离。将1号试管置于接收位置，待1号试管收满液体后，更换2号试管，用TLC检测产物是否出现。当产物接收完毕，将所有含有产物的试管内液体转入圆底烧瓶中，在旋转蒸发仪上蒸干溶剂，干燥，称重并计算产品的收率。
最后，用气相色谱-质谱联用仪鉴定产物。
注意事项
（1）制备Pd（PPh3）4时，滴加水合肼的速度一定要慢，滴加时间不少于1min。
（2）如果水合肼滴加完毕即出现大量的固体，则需要加热将固体溶解，然后再慢慢冷却至室温，可以得到颗粒状晶体。
（3）新制备的催化剂活性很高，要尽快使用，否则需要在氮气氛围中保存或者用锡纸包好，避光保存。
（4）利用柱色谱纯化产品时，洗脱液的液面一定不能低于硅胶表面，否则使空气进入柱内，会影响分离效率。
思考题
（1）请叙述Suzuki偶联反应的反应机理。
（2）通过查阅文献，你知道钯催化的偶联反应还有哪些？
参考文献
［1］Miyaura N，Suzuki A.Palladium-catalyzed reaction of 1-alkenylboronates with vinylic hahides:（1Z，3E）-1-phenyl-1，3-octadiene [J].Org Synth，1990，68:130.
［2］Miyaura N，Yamada K，Suzuki A.A new stereospecific cross-coupling by the palladium-catalyzed reaction of 1-alkenylboranes with 1-alkenyl or 1-alkenyl halides [J]. Tetrahedron Lett，1979，36:3437.
［3］Miyaura N，Yamada K，Suginome H，Suzuki，A.Novel and convenient method for the stereo-and regiospecific synthesis of conj ugated alkadienes and alkenynes via the palladium-catalyzed cross-coupling reaction of 1-alkenylboranes with bromoalkenes and bromoalkynes [J].J Am Chem Soc，1985，107:972.
［4］Miyaura N，Suzuki A.Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds [J].Chem Rev，1995，95:2457.