【要点详解】
一、药物理化性质与药物活性
1．药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响
（1）药物的脂水分配系数及其影响因素
①脂水分配系数
药物的脂水分配系数是指药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比，是评价药物亲脂性或亲水性大小的指标。
②影响因素
分子结构的改变（如形成氢键、离子化程度增加等）对药物的脂水分配系数的影响较大。
（2）生物药剂学分类
生物药剂学分类系统根据肠壁渗透性和药物溶解性的不同组合，分为四类
表2－1 药物的生物药剂学分类
（3）药物活性与药物的脂水分配系数关系
作用于中枢神经系统的药物，需通过血－脑屏障，应具有较大的脂溶性；吸入性全身麻醉药的麻醉活性只与药物的脂水分配系数有关，最适lgP在2左右。
2．药物的酸碱性、解离度和pKa对药效的影响
（1）药物的解离常数（pKa）、体液介质pH与药物在胃和肠道中的吸收关系
①药物以非解离形式被吸收，由生物膜进入细胞，在膜内水介质中解离而起作用。
②药物的解离程度受药物的体液介质的pH和解离常数（pKa）影响。
③酸性药物在pH低的胃中及碱性药物在pH高的小肠中解离少，吸收增加。
（2）药物的酸碱性对药效的影响
表2－2 药物的酸碱性对药效的影响
二、药物结构与药物活性
1．药物结构与官能团
（1）化学药物的主要结构骨架
药物＝核心的主要骨架结构（又称母核）＋与母核相连接的基团或片段（又称药效团）。
（2）药物的母核结构和必需结构（药效团）
药物的母核有芳环、芳杂环和脂环（含萜类和甾体）等，各种结构片段能与靶标相结合。
（3）药物的典型官能团对生物活性的影响
表2－3 药物的典型官能团对生物活性的影响
2．药物化学结构与生物活性
（1）药物化学结构对药物转运、转运体的影响
①多数药物可作为转运体的底物或抑制剂。如PEPT1是介导药物吸收的摄取性转运体，其典型的底物为二肽、三肽类药物（如乌苯美司、β－内酰胺类抗生素、ACEI、伐昔洛韦等）。
②可对吸收较差的药物进行结构修饰，增加转运体对药物的转运，从而增加吸收。
（2）药物化学结构对药物不良反应的影响
①对细胞色素P450（CYP450）的作用
a．抑制作用
CYP抑制剂可分为可逆性抑制剂、不可逆性抑制剂和类不可逆性抑制剂。
b．诱导作用
当CYP活性诱导增加后，亲电性活性代谢物的生成增加，致毒性增加。
②对心脏快速延迟整流钾离子通道（hERGK＋）的影响
a．药物对hERG K＋通道具有抑制作用
可引起Q－T间期延长，诱发尖端扭转型室性心动过速，导致心脏不良反应。
b．引发抑制作用的药物
第一，心脏疾病用药物（较常见）：如抗心绞痛药、抗心律失常药和强心药。
第二，非心脏疾病用药物：如抗精神失常药、抗高血压药、抗过敏药、抗抑郁药等。
（3）药物与作用靶标结合的化学本质
药物与生物大分子可通过形成共价键和非共价键两种形式进行结合。
①共价键键合类型（不可逆）
多发生于化学治疗药物的作用机制上，如烷化剂类抗肿瘤药物与DNA鸟嘌呤碱基结合。
②非共价键键合类型（可逆）
a．氢键：如磺酰胺类利尿药、水杨酸甲酯或碳酸与碳酸酐酶的结合。
b．离子－偶极和偶极－偶极相互作用：如羰基类化合物（受体和乙酰胆碱的作用）。
c．电荷转移复合物：如抗疟药氯喹。
d．疏水性相互作用。
e．范德华引力。
（4）药物的手性特征及其对药物作用的影响
表2－4 药物手性特征对对映异构体药物作用的影响
三、药物结构与药物代谢
1．药物结构与第Ⅰ相生物转化的规律
表2－5 不同结构类型药物第Ⅰ相生物转化的规律
2．药物结构与第Ⅱ相生物转化的规律
（1）被结合物亲水性和极性均增加的结合反应
①与葡萄糖醛酸的结合反应（最普遍）
葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型：O、N、S、C原子上的的葡萄糖醛苷化。如新生儿在使用氯霉素时，不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结合物而排出体外，导致药物在体内聚集，引起“灰婴综合征”。
②与硫酸的结合反应
在磺基转移酶催化下，由体内活化型的硫酸化剂3＇－磷酸腺苷－5＇－磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。参与以上过程的基团主要有氨基、羟基、羟氨基等。
③与氨基酸的结合反应
a．参与结合反应的羧酸有芳乙酸、芳香羧酸及杂环羧酸，参加反应的氨基酸主要是从食物中得到或内源性的氨基酸。
b．常见甘氨酸的结合反应，如苯甲酸和水杨酸在体内参与结合反应生成马尿酸和水杨酰甘氨酸。
④与谷胱甘肽的结合反应
a．谷胱甘肽的结合反应一般有亲核取代反应（SN2）、Michael加成反应、酰化反应及还原反应。
b．当多卤代烃在体内代谢时，会对体内生物大分子进行酰化产生毒性。通过谷胱甘肽和酰卤代谢物反应后生成酰化谷胱甘肽，可解除此类代谢物对人体的毒害。
（2）被结合物极性和亲水性均降低的结合反应
①乙酰化结合反应
a．乙酰化反应是含伯氨基、磺酰胺、氨基酸、肼和酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代谢途径。
b．乙酰化反应在酰基转移酶的催化下进行，以乙酰辅酶A作为辅酶，进行乙酰基的转移，一般是体内外来物的去活化反应。
②甲基化结合反应
a．甲基化反应对一些内源性物质代谢、调节生物大分子的活性以及分解某些生物活性胺有重要作用。
b．甲基化反应一般不用于体内外来物的结合排泄，而是降低大分子物质的生物活性。
3．第Ⅰ相生物转化和第Ⅱ相生物转化规律的关系
（1）第Ⅰ相生物转化
第Ⅰ相生物转化，又称药物的官能团化反应，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团。
（2）第Ⅱ相生物结合
第Ⅱ相生物结合，是将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。但也有药物经第Ⅰ相反应后即排出体外。