第二章 关节相关的风湿性疾病

第一节 风湿性疾病与炎性关节炎

【概述】

风湿性疾病（rheumatic disease）简称风湿病，泛指不同原因或不明原因引起的骨、关节及其周围软组织，如肌腱、韧带、滑囊、筋膜等的一大类疾病。风湿病学（rheumatology）即是一门从内科学角度研究和诊治这组骨骼肌肉系统综合征的年轻学科。

1．风湿病分类

（1）美国风湿病学会分类：

美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）1983年提出的“关节炎与风湿病的命名及分类”包括了十大类、一百多种相关疾病，这一分类至今仍在世界范围内被广泛采用。为表达清楚，本文略加简化（表4-2-1）。

应该看到：①这一分类来自风湿性疾病的定义，将所有表现出骨关节、软组织症状的疾病囊括其中，给人以全面概念；②所有各种疾病虽均有骨骼肌肉系统这一共同的临床表现，但就疾病本质而言，可归属于多个临床专业；③风湿病学作为内科学的一个独特的分支和专业，主要涉及前五类，特别是第一、第二类疾病；④风湿病专业的临床医师必须全面熟知风湿性疾病的分类和范围，以便对以非特异性的骨关节、软组织症状就诊的患者进行初步判断、鉴别和归类，及时引导患者到最直接相关的科室进一步接受诊治。

（2）主要风湿性疾病的临床分类：

风湿性疾病可累及全身各器官系统，包括骨骼肌肉系统。从治疗目的出发，根据每个疾病主要攻击的靶器官的不同，及主要临床表现、治疗原则及预后的差异，可将为数诸多的风湿性疾病分为两大类：

1）不限于关节的多器官损害的系统性疾病：这类疾病包括各种弥漫结缔组织病如系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多发性肌炎与皮肌炎、干燥综合征、混合性结缔组织病、各种系统性血管炎等。这部分风湿性不属本章的内容，尽管它们也可伴有骨关节肌肉系统的各种临床表现。

2）以关节损害为主的风湿性疾病：这类疾病包括 ACR分类中第一类的类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、幼年类风湿关节炎；第二类的血清阴性脊柱关节病（seronegative spondyloarthropathies，SpA）如强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、赖特综合征、银屑病关节炎、炎性肠病性关节炎等；第三类的骨关节炎；第四类的急性风湿热等；第五类的晶体诱导性关节病，如痛风等。值得注意的是本类疾病也可发生多种多样的关节外表现。这部分风湿性疾病将是本书述及的主要内容，特别是前二类疾病，即RA和SpA可统称为“炎性关节炎”（inflammatory arthritis）。

2．炎性关节炎的特点

（1）患病率较高：

流行病学研究表明，类风湿关节炎（RA）分布于世界各地区、各种族。我国北京、广东、宁夏、黑龙江等省市的部分地区调查结果显示，RA在我国的患病率约为0.32%～0.36%。 RA可发生于任何年龄段，但起病高峰年龄为40～60岁，女性患者约为男性的3倍。幼年类风湿关节炎在我国缺乏流调资料，估计患病率较低。

血清阴性脊柱关节病（SpA）与HLA-B27密切相关，因而其患病率随不同地区不同种族人群中HLA-B27分布频率不同而有较大差异。在我国HLA-B27检出率在2%～7%，强直性脊柱炎（AS）患病率约为0.26%～0.30%，但未包括其他已分类的SpA和未分化的SpA。这组疾病虽然可发生于任何年龄的男女两性人群，但主要侵犯青少年男性。

（2）病因及发病机制不清：

大多数风湿性疾病包括炎性关节炎的病因不明，但普遍认为与外源性病原微生物感染、遗传易感性、内分泌异常等多种因素相关。

RA的基本病理改变为滑膜炎，其发生机制简单概括为不明的初始抗原进入人体，首先被抗原递呈细胞吞噬并加工处理，与其细胞膜的HLADR分子结合成复合物，并被T细胞受体识别，从而激活T细胞，触发了T细胞介导的自身免疫反应，进而造成组织炎症损伤。SpA的主要病理改变为肌腱端炎，有人认为某些病原体和HIA-B27分子间存在共同的抗原决定簇，使机体免疫系统在抵抗外来抗原时，不能识别自我而导致局部免疫性炎症，进而造成组织损伤。

总之，不明的病因和发病机制使炎性关节炎治疗困难，不能根除。这已成为风湿病学家研究的重点。

（3）病程呈慢性：

RA、SpA均属于慢性关节疾病，一旦罹患可迁延终生。在漫长的病程中，病情呈活动和稳定、发作和缓解反复交替，总体趋势呈进行性发展。因此，治疗应是综合性的，特别不能忽略精神心理方面的治疗；药物治疗应从长计议，以诱导疾病缓解为首要目标，制定“战略性”方案，且随着病情轻重变化及时调整用药的品种、剂量和方法，增强患者的信心和依从性。

（4）疾病的异质性：

RA、SpA具有异质性的（heterogenous）特点，即同一种疾病的起病急缓、临床表现轻重、病情进展快慢、预后好坏可出现很大差异，甚至对治疗反应、对药物的耐受性也不尽相同。由于RA、SpA表现出很宽的临床谱，不但使诊断复杂化，而且要求各种治疗必须高度个体化。

（5）预后较差：

炎性关节炎具有潜在的致残性，可能导致关节破坏、功能障碍以及生活质量下降、劳动能力丧失的后果。来自英国的统计资料表明，RA 2年时50%患者发生骨侵蚀，5年时达75%，20年时几乎无一幸免。美国对1274例RA的调查显示，2年时50%日常生活轻度困难，6年时50%较多困难，再以后13%患者生活不能自理。另有文献报道，RA患者较正常人期望寿命缩短10～12年。SpA预后稍好于RA，但亦有较高的致残率。总之，炎性关节炎的转归体现了5个“D”，即残疾（disability）、痛苦（discomfort）、死亡（death）、经济损失（dollar lost）、药物中毒（drug toxicity），因此对内科药物、外科手术等治疗干预提出严重的挑战。

【诊断】

对于诸多的风湿性疾病，要作出正确诊断有赖于全面的病史采集、详细的体格检查和正确选择相关的实验室检查，如类风湿因子、抗CCP抗体、HLA-B27等。结合影像学检查，必要时进行关节滑液及组织学检查。然而由于炎性关节炎的特点，对于诊断而言，上述各种临床表现及客观检查中没有任何一项是所谓的“金指标”，而且多种炎性关节炎的临床表现可互相交叉、重叠，更增加了诊断的难度。

为明确是否患某一风湿性疾病，国际上通常采用各种疾病的分类标准（criteria for classification）。分类标准是根据多国多中心报告的某病最常发生的共同的临床、实验室、影像学等大量临床资料筛选、分析、归纳而成，并经过验证而被普遍接受。分类标准可用于国际和地区间交流，或进行流行病学调查之用，也常作为某疾病的诊断标准（criteria for diagnosis）使用，如果某一患者满足某病的分类标准所列举的常见表现中的若干项，即可诊断。这对于大多数患者是适用的。然而，采用分类标准进行诊断时，其敏感性和特异性均不是100%，即对于早期的不典型的病例可能被遗漏，而对于符合分类标准的病例，必须除外有共同表现的其他疾病。因此，临床医生加深对各种疾病的理解，建立正确的诊断及鉴别诊断思路，对各种临床表现加以综合分析至关重要。

【治疗】

由于炎性关节炎的病因病机不清，缺乏根治手段。临床医生必须明确治疗目的：①减轻炎症，缓解症状；②诱导疾病缓解，阻止或延缓病情进展；③尽可能保护关节功能，提高生活质量。治疗是综合性的，包括：

1．非药物治疗

病人教育、心理治疗、体育锻炼、职业训练、物理治疗、康复治疗等。

2．药物治疗

炎性关节炎的治疗药物可分为以下几类：

（1）改善症状的药物：这类药物可有效地改善炎性关节炎的疼痛、触痛、晨僵、肿胀、积液等症状和体征，但不能防止疾病进展所致的组织损伤、关节破坏、功能减退。而且此类药物常有不同程度的毒副作用，因此症状缓解后应减量或停用。

1）非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）：是一大类不同化学结构、不同半衰期的非类固醇药物。它们主要的作用机制是通过抑制炎症部位的诱导型环氧酶（COX2）的活性，减少炎性因子前列腺素的合成，从而发挥抗炎、镇痛、解热等疗效。NSAID广泛应用于临床，同样也是炎性关节炎最常用的缓解症状药。然而大多NSAID在抑制COX2的同时，也会不同程度地抑制结构型环氧酶（COX1），减少维持胃肠、肾等器官生理功能的前列腺素合成，从而导致药物的多种不良反应，其中最为突出的是胃肠道毒性。尽管新型NSAID不断推出，但任何一种药物都不是绝对安全的，这一点临床医生必须注意。临床常用的NSAID有吲哚美辛、萘普生、布洛芬、双氯芬酸、美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利、塞来昔布等。

2）糖皮质激素：本药具有强大的抗炎作用，可快速有效地缓解症状。然而由于糖皮质激素可能产生的诸多毒副作用，用于炎性关节炎的对症治疗，仅在NSAID无效时小剂量短期口服即可。对于单关节或少关节的重度炎症，可行关节腔内注射，但应对反复多次使用加以限制。

（2）改善疾病的抗风湿药：国际上将一组可以在一定程度上缓解病情和阻止疾病进展的药物称为改善疾病的抗风湿药（disease modify antirheumatism drugs，DMARDs）。这类药物的使用一般应从小剂量开始，逐渐增至治疗剂量，坚持长期用药，在疾病获得临床缓解后，缓慢减量维持，直至停药。在用药全过程监测其可能发生的毒副反应。由于炎性关节炎预后较差，现在越来越多的医生主张一经诊断，及早使用这类药物；视疾病情况，可联合应用两种或以上DMARD药物。这类药物的使用是炎性关节炎药物治疗的重点。

1）慢作用抗风湿药（show acting antirheumatic drugs，SAARDs）：因其用药数周或数月后才开始缓慢起效，停药后疗效可维持一段时间而得名。主要包括抗疟药如羟基氯喹、青霉胺、柳氮磺胺吡啶、金制剂。

2）免疫抑制剂：①细胞毒性免疫抑制剂：如甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤等；②非细胞毒性免疫抑制剂：如环孢素、霉酚酸酯、来氟米特等。

（3）免疫生物治疗：人类白细胞抗原（HLA）、抗原和T细胞受体（TCR）的相互识别、形成复合物，进而激活T细胞以及B细胞，产生多种细胞因子、自身抗体和炎性介质是机体发生自身免疫反应，造成组织损伤的主要机制。因此免疫生物治疗就是通过干扰和阻断免疫反应中的各个环节，以期达到治疗自身免疫性疾病的目的。生物制剂是针对特定致病性靶分子的拮抗物，以期靶向性地阻断疾病的发生和发展进程；区别于传统的小分子化合物药物，生物制剂是通过生物工程方法制造的生物大分子。近十年来，生物制剂在以RA、AS为代表的风湿病中的应用取得了重大突破，在风湿病治疗进展中具有里程碑的意义。

目前在风湿病领域应用的生物制剂主要针对：①参与免疫炎症反应的重要致炎因子：如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-1（Anakinra）、IL-6（Atlizuamab）等；②参与免疫应答的信号分子：如调控淋巴细胞活化的共刺激分子细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）；③参与自身免疫的重要免疫效应细胞（B细胞）：如抗B细胞的生物制剂——人鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体Rituximab。

生物制剂针对上述靶分子/细胞，其设计多采用单克隆抗体或可溶性受体，其通用的命名法：“-cept”指重组受体和人IgG-FC段的融合蛋白，如可溶性TNF-α受体融合蛋白伊纳西普（Etanercept），CTLA-4的融合蛋白阿巴西普（Abatacept）；“-mab”指单克隆抗体，“-ximab”即指人鼠嵌合的单克隆抗体，如抗TNF-α的单抗英夫利昔（Infliximab）；而“-umab”则指的是人源化单抗，如抗TNF-α的人源化单抗阿达木（Adalimumab）等。

3．外科手术治疗

滑膜切除术常用于较早期病人，可以预防、阻止关节进一步破坏。关节镜手术可用于滑膜切除和关节清理。对于晚期关节严重破坏、畸形者，可采用保留关节的截骨矫形术；不保留关节的关节融合术、关节切除术、人工关节置换术等。所有的外科手术治疗的目的，都是为了解除疼痛等症状、改善功能、纠正畸形、提高生活能力和生活质量。

第二节 类风湿关节炎

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一个以累及周围关节为主的系统性自身免疫病。其特征性表现为对称性多关节炎，关节滑膜的慢性炎症可引起关节软骨、软骨下骨及关节周围组织侵蚀破坏，最终导致关节畸形、强直和功能障碍，使患者丧失劳动能力和致残，预期寿命缩短。

【概述】

类风湿关节炎分布于世界各地区、各民族。在世界范围内，类风湿关节炎的患病率为0.3%～1.5%，但是在某些人群中如北美印第安披玛族人可高达5.0%。在我国患病率为0.3%～0.6%，也就是说我国患类风湿关节炎的总人数在300万以上。

类风湿关节炎可以发生在任何年龄，但更多见于30岁以后，女性高发年龄为45～54岁，男性随年龄增加而逐渐增加。女性发病约为男性的3倍。

【病因病理】

1．病因

类风湿关节炎的病因尚未完全阐明。可能与遗传、感染及内分泌等因素有关。

（1）遗传因素：

对类风湿关节炎的家族及孪生子共患率的研究发现，本病具有复合遗传病的倾向。单卵双生子共患率为27%，而双卵双生子为13%，这两组数据均高于一般人群的患病率，提示遗传因素与类风湿关节炎发病密切相关。通过分子生物学检测发现，HLA-DRβ1多个亚型的β链第三高变区氨基酸排列有相同的片段，称之为共同表位（shared epitope），它在类风湿关节炎患者表达频率明显高于正常人群。因此，被认为是类风湿关节炎遗传易感性的基础，且此表位的量又与类风湿关节炎病情严重性呈正相关。对HLA以外的基因如T细胞受体基因、性别基因、球蛋白基因均可能与类风湿关节炎发病、发展有关，因此认为类风湿关节炎是一个多基因疾病。

（2）感染因素：

虽然类风湿关节炎的发病和分布不具有传染性疾病的流行病学特征，但一些研究者从关节滑膜、软骨组织中分离到了病原体或其基因，其他研究也证实感染因子如病毒、支原体、细菌都可通过介导自身免疫反应引起携带某种基因的易感个体患病，并影响类风湿关节炎的病情进展；病原体可能改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达而改变其性能；活性B淋巴细胞使之产生抗体；活化T淋巴细胞和巨噬细胞并释放细胞因子；感染因子的某些成分与人体自身抗原通过分子模拟（molecularmimicry）或模糊识别（promiscuous recognition）而导致自身免疫反应的发生。

（3）内分泌因素：

更年期前后的女性类风湿关节炎发病率明显高于同年龄男性及老年女性，75%患者妊娠期间病情缓解，尤其在妊娠最后三个月症状改善明显；90%患者往往在分娩后数周或数月后出现血清类风湿因子升高和疾病复发；口服避孕药可缓解病情，这些均说明性激素在类风湿关节炎发病中的作用。

（4）其他因素：

寒冷、潮湿、疲劳、外伤、吸烟及精神刺激均可能与类风湿关节炎的发生有关。

2．发病机制

对类风湿关节炎发病机制的研究始终是研究的重点之一，但迄今为止尚缺乏一致的结论。一般认为未知的抗原进入人体后，首先被巨噬细胞等抗原呈递细胞（APC）所吞噬，经消化、浓缩后与其细胞表面的HLA-DR分子结合成复合物，若此复合物被T淋巴细胞受体识别，形成“三分子”复合物，则该T淋巴细胞被活化；通过其分泌的各种细胞因子和介质，一方面使关节出现炎症和破坏，另一方面使B淋巴细胞激活分化为浆细胞，分泌大量免疫球蛋白，包括类风湿因子和其他抗体，与抗原形成免疫复合物，在补体的参与下，促进炎症反应。由此可见，类风湿关节炎是由免疫介导的自身免疫疾病，但初始抗原尚不明确。

CD4+T淋巴细胞大量浸润类风湿关节炎滑膜组织，其产生的细胞因子也增加，在类风湿关节炎发病中起着重要的作用。在病程中不同的T细胞克隆因受到体内外不同抗原的刺激而活化增殖，滑膜的A型细胞（巨噬样细胞）也因抗原而活化，它们所产生的细胞因子如IL-1、TNF-α、IL-6、IL-8等促使滑膜处于持续炎症状态。特别是TNF-α进一步破坏关节软骨和骨质，而IL-1则是引起类风湿关节炎全身症状，如发热、乏力，CRP和血沉升高的主要原因。

另外，从细胞凋亡理论而言，凋亡本身是细胞程序化死亡，是维持机体细胞增生和死亡之间的平衡的生理机制。类风湿关节炎滑膜出现凋亡分子Fas与Fas配体比例失调，可能抑制滑膜组织细胞的正常凋亡使类风湿关节炎的滑膜炎得以持续。

3．病理

类风湿关节炎关节的基本病理改变是滑膜炎，表现为滑膜微血管增生，滑膜衬里细胞由1～2层增生至8～10层，滑膜间质有大量T淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞及中性粒细胞等炎性细胞浸润。在以上病理基础上，这些细胞及血管侵犯软骨或骨组织，形成侵袭性血管翳/软骨、骨结合区，软骨破坏明显，软骨细胞减少。修复期可形成纤维细胞增生及纤维性血管翳/软骨、骨结合区，而此时软骨破坏不明显。

关节外的基本病理改变为血管炎，主要表现为小动脉的坏死性全层动脉炎，有单核细胞浸润、内膜增殖及血栓形成，还可有小静脉及白细胞破碎性血管炎。血管炎可造成皮肤（如慢性溃疡）、神经（如周围神经炎）及多种内脏损伤（肺、心、肾等）。

类风湿结节的中心是在血管炎基础上发生的纤维素样坏死区，中心外呈多层放射状或栅栏状排列的组织细胞及携带HLA-DR抗原的巨噬细胞，最外层为肉芽组织及慢性炎性细胞（主要是淋巴细胞和浆细胞）。

【临床表现】

1．临床体征

60%～70%类风湿关节炎病人以隐匿型的方式起病，在数周或数月内逐渐出现近端指间关节、掌指关节、腕关节等四肢小关节肿胀、僵硬。8%～15%病人可以在某些外界因素如感染、劳累过度、手术、分娩等刺激下，在几天内发作，呈急性起病方式。发病时常伴有乏力、食欲减退、体重减轻等全身不适，有些病人可伴有低热。除关节表现外，还可见肺、心、神经系统、骨髓等器官受累表现。

（1）关节表现

1）晨僵（morning stiffness）：

是指患者在清晨醒来发现关节部位的发紧和僵硬感，这种感觉在活动后可明显改善。晨僵是许多关节炎的表现之一，但是，在类风湿关节炎最为突出，往往持续时间超过1个小时以上。一般在慢慢活动关节后，晨僵减轻。

2）疼痛及压痛：

类风湿关节炎的关节疼痛及压痛往往是最早的关节症状，程度因人而异。关节疼痛的最常见部位是近端指间关节、掌指关节、腕关节，但也可累及肘、膝、足等。其特点是持续性、对称性关节疼痛和压痛。

3）肿胀：

患者的关节肿胀主要是由于关节腔积液、滑膜增生及组织水肿而致。可见于任何关节，但以双手近端指间关节、掌指关节及腕关节受累最为常见（图4-2-1）。

4）关节畸形：

晚期类风湿关节炎患者可出现关节破坏和畸形。由于滑膜、软骨破坏、关节周围支持性肌肉的萎缩及韧带牵拉的综合作用引起关节半脱位或脱位。常见的关节畸形有近端指间关节梭形肿胀；尺侧腕伸肌萎缩，致手腕向桡侧旋转、偏移，手指向尺侧代偿性移位，形成掌指关节尺侧偏移；近端指间关节严重屈曲，远端指间关节过伸呈钮孔花样畸形；近端指间关节过伸，远端指间关节屈曲畸形，形成鹅颈样畸形；掌指关节脱位；肘、膝、踝关节强直畸形等（表4-2-2、图4-2-2、图4-2-3）。

（2）关节外表现：

病情严重或关节症状突出时易见关节外表现。受累的脏器可以是某一器官，也可以同时伴有多个内脏受累，严重程度也不同，故其临床表现不甚一致。

1）血管炎（vasculitis）：

血管炎是重症类风湿关节炎的表现之一，患者多伴有淋巴结病变及骨质破坏。组织中有免疫复合物沉积，血清类风湿因子阳性、冷球蛋白阳性及补体水平下降。病理上表现为坏死性小动脉或中动脉病变。如指（趾）坏疽、梗死、皮肤溃疡、紫癜、网状青斑、多发性神经炎、巩膜炎、角膜炎、视网膜血管炎或肝脾肿大。

2）类风湿结节（rheumatoid nodules）：

5%～15%的类风湿关节炎患者有类风湿结节，大多见于病程的晚期。结节易发生在关节隆突部以及经常受压部位，如肘关节鹰嘴突附近、足跟腱鞘、手掌屈肌腱鞘、膝关节周围等。结节大小约0.2～ 3cm，呈圆形或卵圆形，数量不等，触之有坚韧感，按之无压痛。结节还常见于心包、胸膜、心肺实质组织、脑等内脏，若结节影响脏器功能，可能出现受损脏器的症状。一般来说，类风湿结节出现提示类风湿关节炎病情活动，但有时结节也会出现在关节炎好转时，与病情发展和关节表现不一致（图4-2-4）。

3）肺部表现：

类风湿肺损害可致间质性肺炎、肺间质纤维化、类风湿胸膜炎和类风湿尘肺等。类风湿胸膜炎常见于疾病活动期，一般无自觉症状。广泛的胸膜病变可引起少至中等量胸腔积液，应用糖皮质激素治疗可使疾病好转。并发间质性肺炎时，可反复发作慢性支气管炎，致限制性通气障碍。类风湿尘肺多发生于从事矿工职业的患者。

4）心脏表现：

类风湿关节炎可以出现心包炎，心包积液为渗出性，偶尔可以有心脏压塞。有时类风湿结节出现于心肌、心瓣膜，引致心瓣膜关闭不全。

5）眼部表现：

约30%的类风湿关节炎患者有干燥性角膜炎；累及巩膜时，可引起巩膜外层炎、巩膜炎、巩膜软化或穿孔；眼底血管炎可引起视力障碍或失明。

6）肾损害：

患者可出现膜性及系膜增生性肾小球肾炎、间质性肾炎、局灶性肾小球硬化及淀粉样变性。肾淀粉样变性发生率为5%～15%，表现为持续性蛋白尿，肾组织活检可见淀粉样蛋白沉积及血清中抗淀粉蛋白P抗体阳性。

7）神经系统损害：

类风湿关节炎神经系统损害多由血管炎引起。出现单个或多个肢体局部性感觉缺失、垂腕征、垂足征或腕管综合征。寰枢关节脱位而压迫脊髓时，则出现颈肌无力、进行性步态异常及颈部疼痛。硬脑膜类风湿结节则可引致脑膜刺激征。

8）淋巴结病：

30%的类风湿关节炎患者可有淋巴结肿大，且多伴有病情活动、类风湿因子阳性和血沉增快。淋巴结活检可见生发中心CD8+T细胞浸润。淋巴滤泡散在性均匀增生是类风湿关节炎的特点，并有助于同淋巴瘤的鉴别。

9）其他：

除上述系统表现外，活动期类风湿关节炎还可以出现贫血、体重减轻、肝脾肿大等关节外症状。

2．实验室检查

（1）血清及细胞学检查

1）自身抗体：

①类风湿因子类风湿因子（rheumatoid factor，RF）：是类风湿关节炎血清中针对IgG Fc片段上抗原表位的一类自身抗体，它可分为IgM、IgA、IgG及IgE 4型。类风湿关节炎中IgM型RF阳性率为60%～78%，类风湿因子阳性的患者较多伴有关节外表现，如皮下结节及血管炎等；②其他自身抗体：国内外研究显示抗Sa抗体、抗核周因子抗体（antiperinuclear factor，APF）、抗角蛋白抗体（antikeratin antibody，AKA）及抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体等对早期和特异性诊断类风湿关节炎有一定意义。

2）血常规：

类风湿关节炎患者可伴有贫血。以正细胞低色素性贫血较常见，多与病情活动程度有关。患者的外周血白细胞变化不尽一致。病情活动期可有白细胞及嗜酸性粒细胞轻度增加。类风湿关节炎患者的病情活动时可有血小板升高，在病情缓解后降至正常。

3）补体和免疫复合物：

非活动性类风湿关节炎患者的总补体、C3及C4水平多正常，甚至略高。但是在关节外表现较多者，可出现总补体、C3及C4水平下降。

4）急性时相反应物：

类风湿关节炎活动期可有多种急性时相蛋白升高，包括α1巨球蛋白、纤维蛋白原、C反应蛋白、淀粉样蛋白A、淀粉样蛋白P及α2巨球蛋白等。临床上应用较广的是C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）。此外血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）也是临床最常采用的监测方法。C反应蛋白及血沉均为类风湿关节炎非特异性指标，但可作为类风湿关节炎疾病活动程度和病情缓解的指标。C反应蛋白与病情活动指数、晨僵时间、握力、关节疼痛及肿胀指数、血沉和血红蛋白水平密切相关。病情缓解时C反应蛋白下降，反之则上升。C反应蛋白水平持续不降多预示病变的进展。病情加重则血沉加快，病情缓解时可恢复至正常，但约有5%的类风湿关节炎患者在病情活动时血沉并不增快。

（2）滑膜液检查：

类风湿关节炎患者的滑液一般呈炎性特点，白细胞总数可达1.0×109/L，甚至更多，蛋白＞40g/L，透明质酸酶＜1g/L，滑液中可测出类风湿因子、抗胶原抗体及免疫复合物。镜下可见巨噬细胞、多形核细胞及其残核（Reiter细胞）。

3．影像学检查

（1）关节X线检查：

临床X线检查常规首选双手（包括腕）或双手相加双足相进行检查。早期X线表现是受累关节周围软组织肿胀，关节间隙变窄，局限性骨质疏松和骨质侵蚀，晚期为关节半脱位、畸形及强直。美国风湿病学会将X线表现分为4期：

Ⅰ期正常或关节端骨质疏松。

Ⅱ期关节端骨质疏松，偶有关节软骨下囊样破坏或骨侵蚀改变。

Ⅲ期明显的关节软骨下囊性破坏，关节间隙变窄，关节半脱位等畸形。

Ⅳ期除Ⅱ、Ⅲ期改变外，并有纤维性或骨性强直。

1）手和腕：

几乎全部患者均有双手和腕关节的侵蚀。骨皮质变薄，广泛性骨质疏松，进而出现关节端的边缘性骨质侵袭，常见于第2、3掌指关节桡侧和第3近端指间关节两侧，手腕关节可以发生特征性关节脱位畸形，手指关节可发生“钮孔花”、“鹅颈”等畸形。腕关节间隙普遍狭窄，出现腕骨聚拢现象及骨质侵蚀或囊性变，晚期可以产生关节的纤维性或骨性强直（图4-2-5、图4-2-6）。

2）足：

主要累及跖趾关节，趾间关节也可受累及。

3）肘：

表现为对称性关节囊增厚，关节腔积液，关节周围密度增高，有时可在软组织影内发现密度略高的类风湿结节，关节间隙狭窄，特别是在肱桡关节处，可见关节面的囊性变和骨侵蚀。严重者可出现关节脱位和间隙消失。

4）肩：

肩关节间隙狭窄，关节面不规则骨硬化，关节面肱骨头侧以及肩锁关节锁骨端肩峰和喙锁关节的骨质侵蚀。

5）膝：

早期出现关节囊增厚、关节腔积液进而关节间隙狭窄，关节边缘骨侵蚀，晚期可见关节屈曲或内翻畸形。

6）髋：

早期髋关节持重面对称性狭窄，股骨头向内侧移位，股骨头、颈出现骨质侵蚀及囊性变，伴有骨质硬化增生，晚期关节间隙完全消失产生纤维性强直。

7）脊柱：

颈椎受累最为常见，以颈1、2最明显，常表现为寰枢椎半脱位和枢椎齿状突骨质侵蚀。

（2）CT和磁共振成像（MRI）：

CT有助于发现早期骨关节侵蚀、股骨头脱位等情况。类风湿关节炎颈椎寰枢椎关节病变受累相对多见，行CT检查可以显示如齿状突骨侵蚀、脊柱受压、关节脱位等改变。MRI对显示关节内透明软骨、肌腱、韧带、滑膜囊肿和脊髓受压有良好的效果。MRI可很好地分辨关节软骨、滑液和软骨下组织，对早期发现关节破坏很有帮助，已经证明，发病4个月内即可通过MRI发现关节破坏的迹象。

4．关节镜及针刺活检

关节镜（arthroscope）及针刺活检（needle biopsy）的应用已越来越广泛。关节镜对关节疾病的诊断及治疗均有价值，针刺活检则是一种操作简单、创伤小的检查方法。

【诊断标准】

1．类风湿关节炎分类标准

类风湿关节炎的诊断主要依据病史及临床表现。结合血清学及影像学检查，诊断一般不难。但是，对于不典型的病例则需要详实的临床资料及辅助检查。目前，国际上应用比较广泛的诊断标准是1987年美国风湿病学会制定的类风湿关节炎的分类标准（表4-2-3）。不足之处为符合标准的患者均已进入疾病的中晚期。随着诊断和治疗研究工作的进一步深化，类风湿关节炎分类标准被不断更新，以便在早期出现关节炎的患者群体中及早发现类风湿关节炎的患者，给予及时的治疗，改善其预后（表4-2-4）。

类风湿关节炎功能分类标准有：①Ⅰ级胜任日常生活中各项活动（包括生活自理、职业和非职业活动）；②Ⅱ级生活自理和工作，非职业活动受限；③Ⅲ级生活自理和工作，职业和非职业活动受限；④Ⅳ级生活不能自理，且丧失工作能力。（注：生活自理活动包括穿衣、进食、沐浴、梳洗和如厕。非职业指娱乐、休闲。职业指工作、上学、持家。）

2．主要鉴别诊断

（1）脊柱关节病：脊柱关节病包括强直性脊柱炎、炎性肠病性关节炎、赖特综合征、反应性关节炎和银屑病关节炎等。强直性脊柱炎多见于男性青壮年，以非对称性的下肢大关节炎为主，小关节很少受累。骶髂关节炎具有典型的X线改变。椎体因炎症和增生由正常的凹型变成方形，上下相邻椎体指间连成骨桥，形成“竹节样改变”。检查椎体活动度减低。可有家族史，90%以上患者HLA-B27阳性。血清类风湿因子阴性。赖特综合征除关节炎外，还有眼葡萄膜炎以及尿道炎。炎性肠病性关节炎通常是不对称的，关节面侵蚀不常见。银屑病关节炎有特征性银屑皮疹和指甲病变。

（2）骨关节炎：本病多发于50岁以上的病人，年龄越大发病越多，女性病人居多，是一种软骨退行性改变同时伴有骨赘形成的疾病。关节痛较轻，以累及负重关节如膝、髋为主。手指以远端指间关节出现骨性增殖和结节为特点。患者晨僵时间一般不超过半小时。血沉增快较少，类风湿因子阴性。

（3）结缔组织病：以对称性多关节炎为首发症状的系统性红斑狼疮（SLE）、硬皮病、混合结缔组织病（MCTD）等其他结缔组织病，且RF可为阳性，早期难与类风湿关节炎相鉴别。SLE多发生于青年女性，关节症状往往不重，一般无软骨和骨质破坏，全身症状重，常有面部红斑及内脏损害，多数有肾脏损害，出现蛋白尿。血清dsDNA抗体、SM抗体、狼疮细胞阳性有助于SLE诊断。硬皮病好发于20～50岁女性，常有雷诺现象，可有张口困难、面具脸等特殊表现。MCTD临床上具有主要风湿病的某些临床表现，且有高滴度的抗RNP抗体阳性为其特点。

（4）痛风性关节炎：是一种由于嘌呤代谢紊乱产生的疾病。单关节或少关节的类风湿关节炎需要与痛风性关节炎鉴别。痛风多发生于男性，起病急骤，关节好发部位为第1跖趾关节，炎症局部红、肿、热、痛明显，疼痛剧烈不能碰触。化验检查血尿酸升高。慢性患者在受累关节附近或皮下组织有痛风石，如用偏振光显微镜检查痛风石内容物可发现尿酸钠针形晶体。

（5）风湿性关节炎：是风湿热的临床表现之一。多见于青少年。可见四肢大关节游走性关节肿痛，很少出现关节畸形。常见的关节外症状包括发热、咽痛、心肌炎、皮下结节、环形红斑等。如患者为成人，则关节外症状常不明显。但本病通常有明显的链球菌感染史，且严重的关节炎症状在使用水杨酸盐药物后可以明显改善。血清ASO滴度升高，血清类风湿因子阴性。

（6）血清阴性缓和性对称性滑膜炎综合征（remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema，RS3PE）是一种特殊类型的以关节炎为主要表现的风湿性疾病。特征是突发的手背凹陷性水肿、腕关节滑囊炎及手指屈肌腱腱鞘炎。老年人多见（年龄＞50岁），多无骨侵蚀、畸形或其他形式的关节损害。RF、ANA阴性。小剂量糖皮质激素治疗效果好。RS3PE可分原发性和继发性，后者可见于多种疾病，如风湿性疾病、血液系统疾病及肿瘤等。

【治疗方法】

类风湿关节炎的治疗目的在于减轻关节的炎症反应，抑制病变发展及骨质破坏，尽可能地保护关节和肌肉的功能及达到病情完全缓解。类风湿关节炎的治疗原则包括：①早期治疗，尽早应用缓解病情抗风湿药（DMARDs），包括慢作用抗风湿药（SAARDs）和免疫抑制剂；②联合用药，联合应用两种以上DMARD可通过抑制免疫或炎症损伤的不同环节产生更好的作用；③个体化方案，应根据患者的病情特点、对药物的作用及不良反应等选择个体化治疗方案；④功能锻炼，在药物治疗的同时，应强调根据的功能活动。

RA诊疗流程强调RA的早期诊断及病情评估，并以此选择治疗方法和策略（图4-2-7），包括患者教育、早期给予DMARDs、正确应用NSAIDs、小剂量激素及积极应用理疗和体疗方法。在治疗过程中要定期评估病情活动性，根据疗效调整DMARDs用法，并强调了DMARDs联合治疗的重要性。同时，根据病情可考虑给予生物制剂。对于关节畸形患者给予外科治疗。

1．一般治疗

一般来说，在关节肿痛明显时应强调休息及关节制动，而在关节肿痛缓解后应注意关节的功能锻炼。此外，理疗、外用药物对缓解关节症状有一定作用。

2．药物治疗

（1）非甾体类抗炎药（NSAIDs）：

通过抑制前列腺素合成所需要的环氧化酶（COX）而起到消炎止痛的作用，该类药物是治疗类风湿关节炎的常用药物。但只能缓解症状，并不能阻止疾病的进展。在应用非甾体类抗炎药的同时，应加用DMARDs。非甾体类抗炎药的品种很多，主要包括：

1）布洛芬（brufen）：有较强的解热镇痛和抗炎作用，胃肠道不良反应较少。治疗剂量为1.2～2.4g/d，分次服用。

2）双氯芬酸（diclofenac）：其解热镇痛和抗炎作用强，口服剂量为75～150mg/d，分次服用。

3）萘丁美酮（nabumetone，）：抗炎作用与抑制前列腺素的合成、白细胞凝聚及钙转运有关。胃肠道不良反应较轻。每日用量1000mg。

4）美洛昔康（meloxicam，莫比可）：其用法为每日7.5～22.5mg，胃肠道不良反应较少。

5）依托度酸（etodolac，罗丁）：是另一种选择性COX-2抑制剂，胃肠道不良反应较少，每日剂量200～400mg，分两次服用。

6）塞来昔布（celecoxib）：为特异性COX-2抑制剂，胃肠道不良反应轻，每日剂量200～400mg。

此类药物在发挥解热、镇痛、抗炎作用的同时，常削弱对胃肠道黏膜的保护作用，减少了肾内血流，影响了血小板功能，因此常见不良反应有恶心、呕吐、上腹疼痛、胃黏膜糜烂出血、消化性溃疡出血、穿孔，肾功能损害，血小板功能异常，皮疹，转氨酶升高，哮喘，头晕、头痛等反应。20世纪90年代初发现，COX存在两种不同的异构体即COX-1和COX-2。COX-1产生的花生四烯酸代谢产物如生理性前列腺素，参与调节多种生理功能，保护胃黏膜，增加肾血流灌注和血小板聚集。COX-2则产生于某种应激条件下如在炎症因子的刺激下，产生炎症性前列腺素促进局部炎症反应。因此选择性抑制COX-2而不影响COX-1的非甾体类抗炎药能加强抗炎作用，减少胃肠道等毒副作用，适合于老年患者和以往有消化道溃疡病史的患者服用。

（2）慢作用抗风湿药及免疫抑制剂：

在过去的30年中，与其他任何一种风湿性疾病相比，RA的治疗发生了重大的改变。大多数RA患者在确诊后若得到及早治疗可达到疾病的临床缓解。这主要归功于出现了许多可以联合使用的DMARDs（见表4-2-5）。患者的治疗目标是达到疾病缓解或处于低疾病活动状态，这一点已达成共识。

RA达标治疗流程有两条主线分别表示不同的治疗目标：①达到缓解并维持缓解的主要目标；②针对病程较长的RA患者而制定的达到并维持低疾病活动性的替代目标。达到并维持这两条治疗目标的措施基本相同。应当适时地对疾病进行包括关节评估在内的疾病活动度评估，并根据评估结果适当调整治疗方案（图4-2-8）。

这类药物起效时间比较晚，一般需要3～6个月。这类药物对疼痛的缓解作用较差，但及早使用能延缓或阻止关节骨的破坏，减少残疾。但是此类药物常有各种不同的毒副作用，应密切观察，定期进行实验室检查。此类药物主要包括：

1）甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）：可抑制白细胞的趋向性，有直接抗炎作用，是目前治疗类风湿关节炎的首选药物之一。是二氢叶酸还原酶的抑制剂，可引起细胞内叶酸缺乏，使核蛋白合成减少，从而抑制细胞增殖和复制。一般主张小剂量及长疗程。每周7.5～20mg，一次口服、静注或肌注。通常在4～8周后起效。不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、肺炎、肝酶升高、肝及肺纤维化以及血液学异常等。小剂量叶酸或亚叶酸与甲氨蝶呤同时使用可减少甲氨蝶呤的毒副作用而不影响疗效。

2）柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SSZ）：该药能减轻关节局部炎症和晨僵，可使血沉和C反应蛋白下降，并可减缓滑膜的破坏。一般从小剂量开始，逐渐增加至每日2～3g。一般用药后1～2个月可起效。柳氮磺吡啶的不良反应有恶心、腹泻、皮疹、白细胞减低、肝酶升高等，但一般停药减量后可恢复正常。

3）来氟米特（leflunomide，爱若华）：为一种新的抗代谢性免疫抑制剂，它可以抑制二氢乳清酸脱氢酶和酪氨酸激酶的活性。来氟米特主要通过抑制嘧啶合成通路，进而干扰DNA的合成，使细胞分裂在G1期受阻。来氟米特可明显减轻关节肿痛、晨僵及增加握力，且可使血沉及C反应蛋白水平下降。其用量10～20mg/d。主要不良反应有胃肠道反应、皮疹、乏力以及白细胞减低等。

4）羟氯喹（hydroxychloroquine）：其细胞内浓度高，治疗效果好。常用剂量为每日0.2～4g。可由小剂量开始，1～2周后增至足量。不良反应有恶心、呕吐、头痛、肌无力、皮疹及白细胞减少，偶有视网膜病变。

5）金制剂（gold salts）：包括注射和口服两种剂型。注射金制剂最常用的有硫代苹果酸金钠（gold sodiumthiomalate）和硫代葡萄糖金（aurothioglucose），两者的临床效果相近。国内常用的金制剂有金诺芬（auranofin），商品名为瑞得。服法为3mg，每日2次，或6mg每日1次。病情控制后仍需长期维持治疗。主要不良反应有皮疹和腹泻。个别患者可见白细胞减少和蛋白尿等。使用金制剂治疗RA过程繁琐且难以监测其毒性，故目前应用较少。

6）青霉胺（D-penicilamine，DP）：可使血浆中巨球蛋白的二硫键断裂而发生解聚，使类风湿因子滴度下降，抑制淋巴细胞的转化，使抗体生成减少，稳定溶酶体酶，并与铜结合而抑制单氨氧化酶的活性。一般每日口服125～250mg，然后增加至每日500～750mg。用药4～6周见效，疗效与金制剂相似。青霉胺的不良反应有恶心、呕吐、口腔溃疡、味觉丧失等。个别患者出现蛋白尿、血尿、白细胞或血小板减少等。

7）环孢素（cyclosporin）：可抑制CD4和CD8 T细胞的IL-2表达以及IFN-γ和IL-4的血浆水平。同时还可降低B细胞的活性、CD40信号以及抑制钙依赖性蛋白磷酸化。环孢素可缓解关节肿痛及晨僵，并可降低血沉、C反应蛋白及类风湿因子滴度，使滑膜破坏减缓。常用剂量为2.5～5mg/（kg·d）。环孢素可引起胃肠道症状、头痛、感觉异常及肝酶升高等。在少数患者可引起肾毒性，一般在减量后可逐渐恢复。停药的最常见原因是由于血压或肌酐升高。

8）硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）：硫唑嘌呤是6-巯基嘌呤的衍生物，在体内干扰嘌呤核苷酸的形成和DNA的合成，故硫唑嘌呤具有抗炎效能，减少类风湿因子的生成和改善病情。剂量通常为50～200mg/d。虽然AZA不是治疗RA的首选药物，但当患者为MTX禁忌或不耐受MTX时，AZA可以替代MTX。常见的不良反应有胃肠道不适、骨髓抑制、肌无力、肝毒性和流感样症状。中性粒细胞减少是AZA最常见的不良反应，可以通过测定硫代嘌呤甲基转移酶（TMPT）遗传多态性来进行预测。

9）雷公藤（tripterygium wilfordii hook F）：属双子叶植物，具有消炎解毒，袪风湿功效。对病情轻、中度的病人治疗效果较好。治疗剂量为30～60mg/d。主要不良反应有皮疹、口炎、血细胞减低、腹泻等，经减量或对症处理后可消失。雷公藤对男女生殖系统有影响，育龄妇女服药后可出现月经紊乱、闭经；男性病人精子数量减少和活性降低，引起不育，故对未婚男女慎用本药。

（3）糖皮质激素：

能迅速缓解关节炎的临床症状。长时间使用或用法不当则可能引起明显的不良反应。虽然糖皮质激素起效快，疗效显著，但副作用也较大。目前糖皮质激素主要与DMARDs联合使用作为部分RA患者的初始“诱导”治疗，以迅速控制病情，在DMARDs起效后逐渐减药。如果长期使用的剂量相当于泼尼松大于7.5～10. 0 mg/d时，就需要加强DMARDs治疗。

（4）免疫及生物治疗（immuno-biologic therapy）：

包括针对细胞表面分子及细胞因子等的靶位分子免疫治疗，如肿瘤坏死因子抑制剂、IL-1受体拮抗剂等。此外还有以去除血浆中异常免疫球蛋白及免疫细胞为主要目的的免疫净化治疗，如血浆置换、免疫吸附及去淋巴细胞治疗等。

（5）植物药：

如帕夫林、正清风痛宁等。可单用或联合其他药物治疗，对缓解关节肿痛和晨僵有较好的作用。

3．外科治疗

经正规内科治疗无效及严重关节功能障碍的患者，外科治疗是有效的治疗方法，主要包括肌腱修补术、滑膜切除术及关节置换术等。

【预后与康复】

类风湿关节炎临床缓解一般应用美国风湿病学会的类风湿关节炎临床缓解标准来评价治疗结果（表4-2-6）。

另外，提示预后不良的指标有：①肿胀、疼痛、活动受限、畸形关节数多者；②实验室检查类风湿因子阳性且滴度高，HLA-DR4阳性，C反应蛋白、血沉及循环免疫复合物升高，尤其是持续升高；③X线检查2年内发生骨侵蚀或积累侵蚀数多者；④功能减退，如握力降低，一定距离内步行时间延长，下蹲受限者；⑤日常活动能力减低，疼痛积分高者；⑥教育水平低，经济地位差，精神状态不好者。

10%～20%类风湿关节炎患者病情快速进展，在1～2年内发展成严重残疾。另外10%患者病情较轻，能自行缓解。大部分患者表现为慢性反复发作。若早期积极治疗，可使80%以上的患者病情缓解。一般来说，类风湿因子阴性、起病时症状明显、HLA-DR4阴性的患者预后较好。

类风湿关节炎的主要结局是关节畸形残毁。近年来，RA患者的预后取得了显著的改善。研究显示，1995年以后确诊为RA的患者与1995年之前确诊的患者比较，寿命延长了将近9年，相同的患者膝关节手术率下降了46%，手外科手术率下降了55%。

第三节 Felty综合征

【概述】

1924年Felty首先描述了5例具有破坏性关节炎、脾大、白细胞减少的病人，认为是一独立的疾病，后被称为Felty综合征（Felty syndrome）。除了上述三联征外，本病还可见其他症状和体征，如皮肤色素沉着、下肢溃疡、贫血、血小板减少等，且常有高滴度的类风湿因子和自身抗体，因此目前更多的人倾向于将本病看作是类风湿关节炎（RA）的一组严重的关节外表现。

本病患者约2/3是女性，多为50～70岁的长期患典型RA的患者，幼年发病者偶见。

【病因病理】

本病的病因和发病机制尚未阐明，有研究认为与RA相近，但有更多的因素参与致病。Felty综合征的发生与遗传有一定的关系，与HAL-DR4强相关。白种人较常见，而在美洲黑人及亚洲人中发病率较低。

脾大、脾功能亢进常被认为是引起白细胞减少的原因，但脾脏不大的病例中也可有白细胞减少。脾切除后白细胞最初升高，此后随访时间越长，再发白细胞减少的频率越高。因此只能说明脾脏是参与致病的因素之一。一些研究显示体液因子在Felty综合征的发病中起一定作用，比如将本病患者的血浆输给正常人可引起白细胞下降。还有研究发现粒细胞减少与循环免疫复合物相关。

此外，本病存在白细胞分布异常的现象。大约一半血管内粒细胞贴附在血管内皮上，这种边缘池在几乎所有的Felty综合征中均增加，这可能是循环白细胞减少的主要原因之一。

在大约25%的Felty综合征患者的外周血中，可查到一种异常的淋巴细胞群，与在另一疾病即大颗粒淋巴细胞综合征（large granular lymphocyte syndrome，LGL综合征）中见到的细胞相同，LGL综合征的临床特点与Felty综合征有相似之处，如伴有多关节炎、中性粒细胞减低、脾大、易于感染等，因此有人将LGL综合征称为假性Felty综合征，但它们之间亦有许多不同。

【临床表现】

Felty综合征的关节病变常较一般RA严重，多有骨侵蚀和畸形，但滑膜炎可处于静止期。脾脏大小差别甚大，从刚可触及至巨脾均可出现。1/3病人可有中性粒细胞减少和破坏性关节炎等典型的Felty综合征的特点，但无脾大。本病白细胞减少是中性粒细胞相对和绝对减少所致，中性粒细胞减低的程度可从轻度减低到完全消失。白细胞计数常有相当程度的波动，在病情缓解或在感染、各种应激状态下，白细胞可恢复正常。除上述三联征外，本病较一般RA具有更多的关节外表现，如发热、体重减轻、全身不适和浅表淋巴结肿大；棕色色素沉着多见于四肢的暴露部位也是本病较常见的表现，可能与小血管病变导致的红细胞淤积和外渗有关；小腿溃疡发生率较高，可能是血管炎所致，此外尚有眼表层巩膜炎、周围神经炎和心包炎。

本病中约60%的病人有一处以上的继发感染。感染部位以皮肤和呼吸道多见，致病菌多为葡萄球菌、链球菌以及革兰阴性杆菌。感染可能与粒细胞减少有关，但粒细胞减少的程度与感染的严重性并无明显关系，因此推测在对抗感染中，中性粒细胞的功能比数量更重要。

Felty综合征可伴有肝脏损害，组织学上肝脏改变可见于60%的患者，肝功能异常或正常。组织异常包括结节再生性增殖、门静脉纤维化、肝窦淋巴细胞浸润、库普弗细胞增殖。门静脉高压、食管静脉曲张和胃肠道出血常见于伴有肝结节再生性增殖的Felty综合征患者，但这些患者通常不出现腹水和肝功能恶化，这点与肝硬化不同。血小板正常或减少，但很少引起紫癜，而在活动性RA中，血小板往往是增多的。大部分患者有轻度至中度的贫血，可能与红细胞寿命缩短有关。

【诊断标准】

诊断Felty综合征的前提是RA的存在，大多有高效价的类风湿因子，相当部分的患者抗核抗体阳性。加上破坏性关节炎、脾大、白细胞减少三联症，典型病例的诊断并不困难。但应注意部分患者在某个阶段脾大或白细胞减少并不明显。本病应与单核-吞噬细胞系统增生性疾病、结核、RA合并肝硬化等相鉴别。

【治疗方法】

Felty综合征的基础治疗与RA相同，使用改善病情的药物常使滑膜炎、皮肤血管炎等症状得以改善，且使继发感染减少。

对于脾大及白细胞减少的治疗手段不多，既往多采用脾切除术。脾切除的指征是：三系血细胞明显降低；反复感染；脾大引起的腹部症状或食管静脉曲张。通常脾切除后数小时或数分钟内可见明显而迅速的血液学改善，但远期疗效尚难评估。88%的病人有良好的短期疗效，24%的病人在随访中发现粒细胞减少复发，持续的免疫复合物介导的粒细胞破坏可能是复发的原因。

糖皮质激素也被用来治疗Felty综合征，但常规剂量对白细胞减少无作用，大剂量可使白细胞数目增加，但减量时又复发。此外，使用睾酮或粒细胞集落形成因子来升高白细胞，也有成功的报道。

第四节 幼年类风湿关节炎

【概述】

小于16岁的患者出现持续6周以上的，一个或一个以上的关节炎，除外了其他原因（如感染、外伤等），称为儿童关节炎。本病在北美称为幼年类风湿关节炎（juvenile rheumatoid arthritis，JRA），大致相同的病症在欧洲称为幼年慢性关节炎。2001年，国际风湿病学联盟建议使用“幼年特发性关节炎”一词，在分类上与前二者相似，但有所增加。在我国较多使用幼年类风湿关节炎一词。（表4-2-7）

JRA是儿童期最常见的一种风湿性疾病，也是儿童致残或致盲的原因之一。不同种族、不同气候的世界各地均有发病，所报道的患病率有所差异，约为（10～20）/10万人。我国尚缺乏幼年类风湿关节炎患病率的大范围流行病学调查资料。

【病因病理】

JRA的病因和发病机制仍未完全阐明，但至少已公认遗传易感性及外部环境某些触发因素是基本的致病原因，同时幼年类风湿关节炎的发病与感染的关联程度也受到关注，文献显示某些病毒感染也诱发慢性关节炎。以上多种病因引发幼年类风湿关节炎。

JRA为慢性非化脓性滑膜炎，表现为滑膜的绒毛肥大、滑膜内层增生变厚、滑膜下组织充血水肿，且常伴有血管内皮增生、淋巴细胞和浆细胞浸润。进一步则导致血管翳形成，致使关节软骨逐渐被侵蚀以至于被破坏，最终关节腔变窄，关节面互相融合，造成关节畸形甚至强直。受累关节附近骨质疏松，肌肉萎缩。

【临床表现】

JRA的临床表现多种多样，且病程较长，症状变化亦较大。通常根据起病最初6个月的症状和体征分为3个临床类型，即全身型、多关节炎型和少关节炎型。此外还有关节外表现。

1．临床类型

（1）全身型（systemic onset）：

即Still病，约有10%的JRA表现为全身型。5～6岁以前多见。男孩多见，起病急骤。特征性的表现是高热及伴随的皮疹。发热多为高热，发热时伴寒战、肌肉酸痛等全身中毒症状，热退后症状可消失如常。高热时出现皮疹，体温降至正常时皮疹可消退，反复不已。皮疹多分散，为红色麻疹样斑丘疹，常见于躯干及肢体近端皮肤。大多数患儿都有关节症状，大小关节都可累及。全身型可伴有内脏受累的表现，如肝、脾、淋巴结肿大、心包炎或其他浆膜炎。

（2）多关节炎型（polyarthritis）：

特点是慢性对称性关节炎，受累关节达5个或5个以上。约1/3的JRA为多关节炎型，女孩多见。多关节炎型依类风湿因子不同可分两个亚型。①类风湿因子阳性：约占JRA的10%，女孩多见，多在8岁以上，有对称性小关节炎，常伴类风湿结节，较快出现骨侵蚀以及关节破坏；②类风湿因子阴性：约占JRA的25%，任何年龄都可发病，关节症状相对轻，预后较前一组好。

（3）少关节炎型（oligoarthritis）：

受累关节为4个或4个以下，多为非对称性，大关节易受累。也有少数患儿在病程6个月后逐渐扩展至多个关节，具有类似多关节炎型的表现。少关节炎型可再分为Ⅰ、Ⅱ两型。Ⅰ型起病早，多见于1～5岁，女孩多见，抗核抗体阳性，类风湿因子阴性，部分患儿眼部受累，表现为慢性虹膜睫状体炎，可发生不可逆的严重眼疾。Ⅱ型好发年龄在8岁左右，男孩多见，半数以上HLA-B27阳性，而类风湿因子及抗核抗体阴性。部分患儿有强直性脊柱炎、类风湿关节炎或银屑病关节炎家族史。关节炎为非对称性，下肢大关节易受累。常伴有肌腱、筋膜附着点炎症，表现为足跟疼痛。部分患儿眼部受累，一些患儿经历多年后可出现典型的骶髂关节和腰椎受累，而成为强直性脊柱炎，部分人认为此型实际上是强直性脊柱炎的早期和不完全型。

2．关节外临床表现

可有生长停滞、骨质减少、慢性葡萄膜炎等表现。

3．实验室检查

本病缺乏特异性实验室检查根据，部分检查可供参考。外周血象可有正细胞低色素性贫血，急性期白细胞总数增高，血小板增多常与疾病活动平行。血沉增高，C反应蛋白阳性。各种血清免疫球蛋白于活动期增高。大约有40%的JRA的抗核抗体为阳性。但抗核抗体与关节炎的严重程度及活动性无关联。总体上本病的类风湿因子阳性率低，明显低于成年类风湿关节炎患者。

4．关节X线检查

早期患儿的X线检查可见受累关节周围软组织肿胀，骨质疏松和骨膜新骨形成。骨骺的过早融合导致骨的生长停滞。相反，可能因局部炎症刺激而使骨骼生长加快，致使受累骨长度增长更多，可见于指（趾）关节。骨膜新骨形成而使指（趾）骨变宽，这是JRA的又一特点。长期的关节炎导致关节面破坏和软骨间隙变窄。高位颈椎骨突关节融合是本病的特征性改变，也可见融合部位的椎体不能正常发育，故较附近的椎体小，或椎体宽与高的比值异常，受累处椎间隙变窄。

与强直性脊柱炎比较，JRA的骶髂关节炎较为少见而且较轻。

【诊断标准】

本病缺少独特的生化、免疫或组织学异常等确诊依据，主要根据临床表现做出诊断。目前，国际上对JRA的命名及诊断标准也未完全统一，1995年在第四届全国儿童免疫学术会议期间，结缔组织病小组就国内JRA的诊断与分型进行了讨论，并结合我国实际提出如下建议。

1．总诊断标准

（1）起病年龄在16岁以下。

（2）有一个或多个关节炎。关节炎定义：①关节肿胀或关节腔积液。②具有以下症状2项或更多表现：a.活动受限；b.活动时疼痛或关节触痛；c.关节局部发热。仅有关节痛或触痛不能诊断为关节炎。③关节炎症状至少持续6周以上。

2．各亚型的诊断标准

根据病程最初6个月内的临床表现及受累关节数分为3型：

（1）全身型：确诊需具备以下三条：①每日弛张热，持续2周以上；②一过性随发热隐现的不固定红色皮疹；③单发或多发性关节炎，关节炎可能在起病几周或几个月才出现。上述3条中只具备2条者，尤其是缺乏客观关节炎症状者，仅能疑诊为全身型JRA。部分患者只有弛张热1条，且能除外其他发热性疾病，可作为全身型JRA待诊病例，密切随访到其余2条出现方可确诊。

（2）多关节炎型：起病初6个月内关节炎累及5个或5个以上关节。本型无弛张高热，又分为类风湿因子阳性和阴性两个亚型。

（3）少关节炎型：起病初6个月内关节炎累及1～4个，多为大关节受累，本型亦分为两个亚型。

JRA的诊断是在除外了其他疾病引起的关节炎以后才能作出，这就意味着鉴别诊断十分重要。在很多结缔组织病中，尤其是风湿热、系统性红斑狼疮、脊柱关节病等，关节炎是很常见和突出的临床表现，甚至于在病程的某一阶段是唯一的表现，这就容易与JRA混淆。此外也应除外感染性关节炎、血清病、过敏性紫癜、溃疡性结肠炎、白血病、血友病等。

【治疗方法】

JRA是一个慢性疾病，治疗必须是长期的、综合性的，这项复杂的治疗包括风湿病专科以及理疗康复和骨科在内的综合治疗。JRA的治疗目的是控制临床症状、控制关节炎症、维持关节功能和预防关节畸形。

1．非甾体抗炎药

非甾体抗炎药（NSAIDs）可以控制症状，但不能改变JRA的病程。通常仅作为低疾病活动性时的初始治疗，如应用1～2个月后病情仍未得到控制，需要加用其他治疗。

2．激素关节腔内注射

可以应用关节腔内注射激素治疗活动性关节炎，如果临床症状改善的持续时间小于4个月，应改用全身药物治疗（如MTX）。

3．皮质类固醇

一般只用于症状严重的全身型症状的患儿。可以应用小剂量（泼尼松＜0.1mg/kg·d）或短时大剂量（静点甲泼尼龙30mg/kg·d，共1～3天），目的是在DMARDs或者生物制剂治疗起效前起桥接作用。

4．甲氨蝶呤

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是治疗JRA的最常用DMARD。建议最大剂量为0.6mg/kg，每周1次，口服或者注射。有些患儿不能耐受MTX时可选择来氟米特替代。但需要注意MTX和来氟米特均有致畸作用。

5．生物制剂

生物制剂中的肿瘤坏死因子抑制剂应用较多，可用于MTX治疗无效的JRA，其副作用类似于成人。

6．眼科合并症的治疗

重要的是早期诊断、早期治疗才能收到良好的效果。治疗原则是局部应用糖皮质激素和瞳孔扩张剂，如果效果不佳或病情发展则需全身应用糖皮质激素。美国儿科学会建议病程在7年内的患者应每3～6个月进行1次眼科检查，7年以上者检查间期可延长至6～12个月。

【预后】

早期的治疗效果是预示预后的一个重要标志。对称性关节炎及早期有手关节受累的患者远期可能导致功能障碍，且预后差。类风湿因子阴性但伴有多关节炎、髋关节及颈椎受累、抗环胍氨酸肽抗体阳性及影像学存在骨侵蚀等表现的为预后不良的预测因素。

第五节 成人Still病

【概述】

Still病原指幼年类风湿关节炎（JRA）中的系统起病型，但相似情况也可发生于成年人，即成人发生的Still病（adult-onset Still’s disease），简称成人Still病，也包括幼年发病到成年后才出现全身症状，或幼年Still病到成年后复发的连续性病例。这是一组病因不明，临床以高热、一过性皮疹、关节病变和白细胞升高为主要表现的综合征。由于上述临床表现与感染性疾病类似，因此该病旧称为“成人变应性亚败血症”等，现已失用。

成人Still病发病年龄从14岁到83岁不等，好发于青壮年，男女患病率基本相等，病程从2个月到14年，无地区及种族差异。

【病因病理】

本病的病因和发病机制尚不清楚，一般认为与感染、遗传和免疫异常有关。

1．感染

多数患者发病前有上呼吸道感染病史，发病时有咽炎、牙龈炎，化验检查血清抗链O升高，部分患者咽拭子培养有链球菌生长，将其制备成自身疫苗注射后病情缓解，提示成人Still病与链球菌感染有关。另外，在部分患者血清中检测到一些细菌、病毒、支原体等病原微生物的抗体，但在其病变组织中从未分离出细菌、病毒，因此不能确定特定的感染因子，也未见本病传染的报道。

2．遗传

据报告成人Still病与人类白细胞抗原中Ⅰ类抗原和Ⅱ类抗原有关，包括HLAB8、Bw35、B44、DR4、DR5和DR7等，提示本病与遗传有关，但上述HLA阳性位点与临床表现、诊断及治疗药物的作用均未发现明显的相关性。

3．免疫异常

有研究认为免疫异常与本病有关。成人Still病患者存在细胞和体液免疫异常，表现为：①患者血液中肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、白细胞介素-2、白细胞介素-2受体及白细胞介素-6水平升高；②T辅助细胞减少，T抑制细胞增高及T淋巴细胞总数减少；③疾病活动时部分患者存在一些自身抗体，如抗组蛋白抗体和抗心磷脂抗体，还有部分患者存在抗红细胞抗体和抗血小板抗体等；④血清总补体、C3和C4可减低；⑤循环免疫复合物升高。在疾病活动时，血清中免疫球蛋白升高，并出现高球蛋白血症。

以上研究提示成人Still病可能是由于易感个体对某些外来抗原如病毒或细菌感染的过度免疫反应，造成机体细胞和体液免疫调节异常，从而出现一系列炎症性临床表现。

【临床表现】

成人Still病的临床表现复杂多样，表现为发热、皮疹、关节痛或关节炎，其次为咽痛、淋巴结肿大、肝脾大及多器官受累等。

1．发热

发热为本病的最重要的表现，几乎见于所有的患者。通常是突然高热，一天一个高峰，偶尔一天两个高峰。一般在午后或傍晚时达到39℃以上，体温持续3～4小时后自行出汗退热，在清晨体温降至正常。也有患者开始为中低热，以后出现高热。部分患者体温不规律，全天任何时候都可出现高热。热型以弛张热多见，其他有不规则热和稽留热等。约半数患者发热前出现畏寒，但寒战少见。热程可持续数天至数年，反复发作。发热时皮疹和关节症状加重，热退后皮疹可隐退，关节症状减轻。多数患者虽然长期发热，但一般情况良好，无明显中毒症状。

2．皮疹

是本病的另一突出表现，85%以上的患者在病程中出现皮疹，主要为弥漫性充血性红色斑丘疹，有时伴轻度瘙痒感，一般分布于颈部、躯干和四肢以伸侧，也可出现于手掌和足跖，还可呈现荨麻疹、结节性红斑或出血点。皮疹多随傍晚发热时出现，并随清晨热退后而消失。皮疹呈一过性，消退后不留痕迹，但少数可遗有大片色素沉着。部分患者在搔抓、摩擦等机械刺激后皮疹可加重，称为Koebner征。

3．关节和肌肉症状

关节痛或关节炎为本病的主要表现之一。最初仅影响少数关节，以后可波及多个关节。最常侵犯的是膝关节，其次为腕、踝关节，指、趾、肘、肩、髋等关节也可受累。一般起病隐匿，症状由轻渐重，可表现为关节及周围软组织疼痛、压痛和肿胀，但滑膜炎轻微。关节症状和体征随体温下降而缓解，大多数患者退热后不遗留关节功能障碍，只有少数患者可发展成慢性关节损害，膝、腕、踝、指、趾关节可发生骨关节侵蚀、半脱位、强直。

4．咽痛

见于50%的患者，常在疾病的早期出现，有时存在于整个病程中。发热时咽痛出现或加重，热退后缓解。咽部检查可见咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生，扁桃体肿大。咽拭子培养阴性，抗生素治疗对这种咽痛无效。

5．淋巴结肿大

本病早期往往有全身浅表淋巴结肿大，尤以腋下及腹股沟处显著，呈对称性分布，质软，有轻压痛，无粘连及大小不一。部分患者出现肺门及肠系膜淋巴结肿大。体温正常后肿大的淋巴结缩小或消失。

6．肝脾大

约半数患者肝脏肿大，一般为轻至中度肿大，质软。其中约3/4的患者有肝功能异常、丙氨酸氨基转移酶升高，部分患者有黄疸，少数发生亚急性肝坏死、急性肝功能衰竭，甚至死亡。随疾病缓解，肝脏可恢复正常。脾脏轻至中度肿大，质软，边缘光滑，疾病缓解后也可恢复正常。

7．其他系统损害

本病还可出现多系统、多器官受累的临床表现。心脏损害以心包炎多见，其次为心肌炎，心内膜炎少见。肺部损害表现为浸润性肺炎、肺出血、肺不张和间质性肺炎等；胸膜病变为胸膜炎、胸腔积液和胸膜肥厚。但痰培养和胸水培养均为阴性。大约1/4的患者可出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛，甚至表现为急腹症。本病神经系统和肾脏病变少见。其他损害包括脱发、口腔溃疡、眼炎、贫血和弥散性血管内凝血等。少数患者病情反复发作，多年后可继发淀粉样变性。

本病在实验室检查方面突出的表现是90%以上的患者外周血白细胞总数增高，一般在（10～20）×109/L之间，也有报告高达50×109/L，呈类白血病反应。白细胞升高以中性粒细胞增高为主，分类一般在80%以上，中性粒细胞核左移而嗜酸性粒细胞不消失。并可出现持续性和进行性贫血，多为正细胞正色素性贫血，也可为小细胞低血红蛋白性贫血或大细胞正色素性贫血，个别患者表现为溶血性贫血。贫血常和疾病活动有关。半数以上的患者血小板计数高达300×109/L以上，疾病稳定后恢复正常。

血沉明显增快，多在100mm/h以上。C反应蛋白轻或中度升高。少数患者出现低滴度抗核抗体，类风湿因子的阳性往往提示患者可能发展为RA。免疫球蛋白和γ球蛋白可以升高，血清丙氨酸氨基转移酶、直接胆红素和间接胆红素均可升高，白蛋白降低，球蛋白升高，甚至血氨升高。在合并肌炎时肌酸磷酸肌酶和乳酸脱氢酶等升高。

血培养及其他细菌学检查均为阴性。结核菌素试验阴性。其他微生物学培养亦阴性。

骨髓象常为感染性特点，粒系统增生活跃，核左移，胞浆内有中毒颗粒及空泡变性。骨髓细菌培养阴性。

值得提出的是血清铁蛋白在疾病活动期明显升高，可超过正常水平10倍以上，并与疾病活动相平行，可支持本病诊断，并可作为观察疾病活动和监测治疗效果的指标。

本病的X线表现是非特异性的。早期可见软组织肿胀和关节附近骨质疏松，反复或持续存在的关节炎则可见关节软骨破坏及骨糜烂，晚期亦可出现关节间隙狭窄、关节强直及关节半脱位。常累及腕关节、膝关节和踝关节。有少数患者颈椎受累的报告。

【诊断标准】

目前尚无统一的诊断标准，比较一致的认识是在出现高热、一过性斑丘疹、关节炎和白细胞及中性粒细胞升高时应高度怀疑成人Still病。多次血培养或骨髓培养阴性及血清铁蛋白的异常升高可作为支持本病诊断的重要依据。现将临床常用的成人Still病的两种诊断标准列举如下（表4-2-8、表4-2-9）。

具有4项主要标准可确诊。具有发热、皮疹中一项主要标准，加一项以上次要标准可怀疑本病。

由于以上标准为临床诊断，缺乏特异性的诊断指标，因此在采用这些标准进行确诊的同时，必须排除其他伴有发热、皮疹、关节炎、白细胞增高的疾病，才能避免误诊。需要注意鉴别的有以下疾病（表4-2-10）。

【治疗方法】

本病治疗比较困难，药物治疗主要包括非甾体类抗炎药、糖皮质激素、细胞毒药物、慢作用药物及生物制剂治疗。

1．非甾体类抗炎药

非甾体抗炎药对少数患者能取得良好疗效，如控制发热，减轻全身症状和关节炎症。但不能完全控制多数患者的高热和皮疹，且应用剂量较大，常引起严重的副作用，包括胃肠道出血、溃疡和肝肾损害等，应予重视。吲哚美辛、双氯芬酸、阿司匹林等常被选用。

2．糖皮质激素

糖皮质激素是治疗本病的主要药物，当出现下列情况时，应及时使用糖皮质激素。如非甾体类药物疗效不佳或出现严重并发症、肝功能异常、大量心包积液、心肌炎、肺炎、血管内凝血或其他脏器损害等。对于多数患者来说，泼尼松剂量需要1～2mg/（kg·d）方能有效，足量的糖皮质激素可在第2天或1周内控制发热、皮疹和关节痛等症状，但使实验室指标恢复正常往往需要较长时间。待症状缓解及实验室指标正常后再开始缓慢减少泼尼松剂量，最后用有效的小剂量维持较长一段时间。必要时治疗初期可以应用甲泼尼龙或氢化可的松等静脉冲击治疗急重症患者，待病情平稳后再换成口服制剂，维持较长时间。

3．免疫抑制剂及慢作用药物

为了增强疗效，减少糖皮质激素用量和副作用，在病情基本控制后可并用小剂量免疫制剂维持治疗，如环磷酰胺、硫唑嘌呤、雷公藤总苷等。对于以慢性关节炎为特点的本病患者宜尽早应用甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、青霉胺、氯喹等。以上药物均有不同程度的毒副作用，如骨髓抑制、肝功能异常、胃肠道损害、过敏反应等，应注意观察监测。

4．其他方法

对于严重的成人Still病患者可试用大剂量免疫球蛋白静脉注射或环孢素治疗。静脉注射用免疫球蛋白200～400mg/（kg·d），连续3～5天，必要时4周后可重复。也可联合中医治疗。

【预后与康复】

多数患者预后良好，1/5的患者在一年内可获得缓解，1/3患者反复1～2次后病情完全缓解，其余患者表现为慢性病程，主要是慢性关节炎。少数患者发展至严重的关节破坏，并可导致关节强直，甚至需行关节置换术。还有少数患者在激素治疗过程中死于败血症、结核病、腹膜炎、急性肝功能衰竭、淀粉样变性及弥散性血管内凝血。

第六节 回纹型风湿症

【概述】

回纹型风湿症（palindromic rheumatism）又称反复型风湿症、复发性风湿症等。1942年Hench和Rosenberg首次描述了一种反复发作的急性关节炎和关节周围炎，发作间期可以毫无症状。“回纹”一词就是用来形容症状快速出现和消失的特点。

本病患病率约为类风湿关节炎（RA）的5%，男女患病率大致相同。发病年龄多在30～70岁之间，平均45岁，个别病例首次发作于幼年期。同一家族中可有数人发病。

【临床表现】

本病的病因、发病机制不明。最初通常从单关节突然开始，多于午后发作，而无明显诱因。表现为逐渐加重的关节疼痛，在数小时或数天内达到高峰。疼痛的程度不一，从钝痛到剧痛，甚至无法行动。在疼痛开始后不久，受累关节或关节周围组织出现红肿、局部皮温升高、压痛，但很少伴晨僵。这些急性炎症现象通常在1～3天消失，最长不超过1周。反复发作无明显规律，可在一年内发作数次，而在发作间期症状体征完全消失。受累关节的分布与RA相似，以手部小关节、膝、腕、肩、踝等关节多见，但每次发作只累及1～2个关节，有些关节可多次受累。

大约1/4的患者有肌腱炎、关节旁组织的急性炎症发作，多与关节炎伴发，也可独立发生。表现为指腹、足跟和其他软组织的疼痛、肿胀、触痛，累及面积直径约2～4cm，多于一周内完全缓解。部分患者可出现皮下结节。

发作期实验室检查可发现血沉和各种急性时相因子如C反应蛋白增高，但在发作间期可恢复正常，约1/3患者类风湿因子阳性，少数病人HLA-DR4阳性，但ANA阴性，补体水平正常。发作期关节滑液中白细胞计数升高，常在（0.1～10）×109/L之间。滑膜活检显示有中性粒细胞等炎症细胞浸润和纤维细胞增生。放射学检查除受累部位的软组织肿胀外，无骨关节损害征象。

【诊断标准】

回纹型风湿症的症状体征具有一定的特征性，因此其诊断主要根据临床表现，有学者提出下列诊断建议：①突发的单关节或关节旁组织急性炎症（医生至少看到一次发作）；②两年内发作多于5次；③在不同发作期中至少有2个关节受累；④影像学检查无特殊发现；⑤除外其他的复发性单关节炎，如痛风、关节积液、软骨钙化等。

【治疗方法】

由于回纹型风湿症发作期短暂，对药物治疗效果难以作出判断。常用的非甾体抗炎药（NSAID）可控制炎症，缓解症状。但即使在发作间期规律服用NSAID，甚至服用小剂量糖皮质激素，也难以预防复发。对于发作频繁、症状严重、存在功能障碍的患者，可考虑使用治疗RA的改善病情药物，包括金制剂、羟氯喹、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶等，但远期疗效尚难以评价。

【预后与康复】

本病的病情和转归不尽一致。有资料表明，15%的患者可自行缓解不再复发；48%的患者间断、反复发作，但不发生慢性滑膜炎或关节损伤；4%的患者转化为其他免疫性疾病；大约33%的患者可发展为典型的RA。这部分患者发作期常可检出类风湿因子，或随着疾病的进展，原为类风湿因子阴性者转为阳性。在由回纹型风湿症向RA发展的过程中，急性发作越来越频繁，但严重程度减轻；同时受累的关节数增多；晨僵表现逐渐明显。随着病程迁延，最终出现慢性多关节炎，甚至发生关节破坏和畸形，呈典型的RA改变。因此，许多学者将回纹型风湿症视为RA的一种起病方式和早期表现。

（宋慧 满斯亮）

第七节 血清阴性脊柱关节病

【概述】

血清阴性脊柱关节病（seronegative spondyloarthropathies）简称脊柱关节病（spondyloarthropathies，SpA），是以脊柱、周围关节及关节周围组织慢性进展性炎症为主要表现，并可有各种特征性关节外表现的一大组疾病。本组疾病以强直性脊柱炎为原型，包括反应性关节炎与赖特综合征、银屑病关节病、炎性肠病性关节病、幼年脊柱关节病以及未分化脊柱关节病等。有学者将脓疱病性骨关节炎、SAPHO综合征、Whipple病也归属这一组疾病范围，但尚有争议；贝赫切特病（Behcet’s disease）因与HLA-B27无关连已排除在外。

脊柱关节病有以下共同特点：①有家族聚集倾向；②与HLA-B27基因有不同程度的相关；③在临床表现上有很多共同之处和重叠；④外周关节炎常为病程中的突出表现；⑤类风湿因子阴性；⑥无类风湿皮下结节；⑦不同程度的骶髂关节炎；⑧病例变化以肌腱端周围和韧带附着于骨的部位为主（附着端炎），也可发生在眼、主动脉瓣、肺实质和皮肤，不同于以滑膜病变为主的类风湿关节炎。

以上的共同表现中，肌腱端病、骶髂关节炎和携带HLA-B27成为关注的重点。骶髂关节和肌腱端的受累是发病的关键部位，而感染的病原菌和HLA-B27基因是研究其发病机制的主要线索。

自20世纪70年代初发现强直性脊柱炎与HLA-B27密切相关以后，又相继发现其他一些脊柱关节病有同样特征。因此有人将脊柱关节病及眼色素膜炎称为“HLA-B27相关性疾病”。一方面，各种脊柱关节病与HLA-B27有不同程度的相关性，提示疾病的遗传因素，与临床上出现一定家族聚集性相一致。研究证实，HLA-B27阳性者，或有阳性家族史者，患脊柱关节病的可能性和危险性明显增加。反之，HLA-B27本身既不是必须具备的发病因素，也不是必定诱发脊柱关节病的原因，临床上相当数量的脊柱关节病患者为HLAB27阴性。脊柱关节与HLA-B27相关性具体可见表4-2-11。

血清阴性脊柱关节病的主要病理改变有：肌腱端炎、骶髂关节炎、外周关节滑膜炎、眼色素膜炎、皮肤和黏膜病变、主动脉瓣纤维化、肺上叶纤维化等。

肌腱端炎为本病最具特征性的病理改变。炎症起始于肌腱或韧带附于骨的部位，如脊柱骨突、椎间盘、耻骨联合、大转子、跟腱等。局部炎性渗出，炎性细胞浸润，肉芽组织增生，逐渐出现纤维组织增多。慢性及反复炎症结果最终致局部纤维化、骨化和骨赘形成。椎间盘纤维环前外侧形成的纤维骨赘纵向延伸，在X线上呈现出连接相邻两个椎体的“骨桥”，成为这组疾病的独特改变。

【诊断标准】

2010/2011年重新制定的脊柱关节炎的诊断标准有利于早期或不典型患者的诊断。

1．ASAS推荐的外周型脊柱关节炎（SpA）分类标准（2011年）

对于仅有外周表现的患者，应用外周型脊柱关节炎分类标准（包括无影像学表现和有影像学表现的两种临床亚型）。加上下列至少一项SpA特征：葡萄膜炎、银屑病、克罗恩病/溃疡性结肠炎、前驱感染、HLA-B27（+）、骶髂关节影像学改变或加上下列至少两项（其他的）SpA特征：关节炎、附着点炎、指/趾炎、既往炎性背痛病史（不是现在）、脊柱关节炎家族史。

2．ASAS推荐的中轴型SpA（AS）的分类标准（2010年）

起病年龄＜45岁和腰背痛≥3个月的患者，加上符合下述中1种标准：①影像学提示骶髂关节炎加上≥1个下述的SpA特征；②HLAB27阳性加上≥2个下述的其他SpA特征。

SpA特征包括：①炎性背痛；②关节炎；③起止点炎（跟腱）；④眼葡萄膜炎；⑤指（趾）炎；⑥银屑病；⑦克罗恩病或溃疡性结肠炎；⑧对非甾体抗炎药（NSAIDs）反应良好；⑨SpA家族史；⑩HLA-B27阳性；⑪11CRP升高。

3．说明

（1）SpA分类标准的应用：原因不明的腰背痛3个月以上，发病年龄在45岁以下，无论是否存在外周表现，均使用中轴型脊柱关节炎的分类标准。对于仅有外周表现的，使用外周型脊柱关节炎分类标准；

（2）炎性背痛是指：以下5条中至少有4条，①40岁以前发病；②隐匿起病；③活动后缓解；④休息后不减轻；⑤夜间痛（起床后好转）；

（3）外周型标准中的炎性背痛仅限于过去曾出现，如果目前有炎性背痛则应使用中轴型。

第八节 强直性脊柱炎

【概述】

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种原因未明、以脊柱为主要病变的慢性进展性炎症性疾病，病变主要累及骶髂关节，引起脊柱强直和纤维化，并可伴有不同程度的眼、肺、心血管、肾、神经系统等多个脏器的损害。青壮年男性较多，发病年龄为20～30岁，40岁以后发病较少，有明显家族聚集现象，与HLA-B27密切相关。

强直性脊柱炎在我国的患病率约为0.3%，在欧洲为0.05%～0.23%，在北美白人为0.1%～0.2%，在荷兰和澳大利亚发现1%～2%HLA-B27阳性的成年人患有强直性脊柱炎，美国为0.13%～0.22%，日本为0.05%～0.2%。

普通人群的HLA-B27的阳性率为6%～8%，强直性脊柱炎患者HLA-B27阳性率可高达90%，并与种族有关。欧洲和北美白人患者HLA-B27阳性率为71%～100%，对照组为3%～12%，中国患者HLA-B27阳性率为65%～100%，对照组为4%～19%，美国黑人患者 HLA-B27阳性率为48%，对照组为2%。

【病因病理】

1．病因

强直性脊柱炎病因迄今未明，一般认为可能与遗传、环境因素和免疫学异常等有关系。

（1）遗传易感因素：

强直性脊柱炎是一种具有高度遗传性的疾病，最近关于强直性脊柱炎的家系和孪生研究显示了遗传易感性的多基因模式，并且有重要的数据证明HLA-B27直接参与了强直性脊柱炎的发病，一小部分B27阴性的强直性脊柱炎患者可以用强直性脊柱炎的遗传异质性来解释。强直性脊柱炎的易感性大部分是由遗传因素决定，其中大约36%的基因是HLA连锁基因，还有一些非HLA的基因参与。有研究发现，B27阳性者患强直性脊柱炎的几率是B27阴性者的200～300倍。其他HLA-Ⅰ类分子（如B60）与Ⅱ类分子可能也参与发病。

（2）环境因素和免疫学异常：

由外源性因素引发强直性脊柱炎慢性炎症尚未被证实，尽管这种现象可能是普遍存在的，肺炎克雷伯杆菌可能是其中的候选因素之一。微生物可能通过肠道起作用，因为60%以上的强直性脊柱炎患者出现肠道的亚临床炎症改变。强直性脊柱炎患者血清IgA抗体水平明显升高，并且IgA血清浓度于C反应蛋白水平显著相关。还有关于强直性脊柱炎患者血清中抗肺炎克雷伯杆菌的IgA抗体和脂多糖的IgA抗体水平升高的报道，而抗克雷伯抗体与强直性脊柱炎患者的肠道损害是密切相关的。有关微生物与关节炎之间的相关性在由衣原体、沙门菌、志贺菌、耶尔森菌和弯曲菌等诱发的HLA-B27相关的反应性关节炎中已经得到证实。尽管已有大量的研究，但对该类疾病的分子和细胞学机制仍未完全研究清楚。

最近关于强直性脊柱炎骶髂关节活检的研究结果显示，在强直性脊柱炎骶髂关节部位存在明显的炎性T细胞浸润和TNF-α及TGF-βmRNA，而非IL-1的表达水平升高。反应性关节炎病人的Th1细胞因子功能可能受损，并且与疾病持续存在相关。HLA-B27阳性个体似乎呈TNF-α低分泌状态，这可能导致对抗某种微生物的免疫功能下降。对肌腱端部位的MRI研究结果显示，早期肌腱端部位常常有广泛的软组织和骨髓水肿。脊柱关节病病人的滑膜关节炎通常与临床不易识别的肌腱端炎有关，滑膜炎至少在某些关节似乎只是一个继发事件，可能与受损的肌腱端部位释放出来的促炎介质有关。有关进行性的新骨形成以至形成骨融合的机制仍不很清楚，可能与局部骨形成蛋白（bone morphogenetic proteins，包括TGF-β）的过度产生有关。

2．病理

病变的部位主要见于滑膜、关节囊，肌腱、韧带的骨附着端，虹膜和主动脉根部也可出现炎症。关节的病理主要包括肌腱端炎和滑膜炎。

（1）肌腱端炎（enthesitis）：

是关节囊、韧带或肌腱附着于骨的部位发生的炎症，多见于骶髂关节、椎间盘、椎体周围韧带、跟腱、跖筋膜、胸肋连接等部位。骶髂关节炎是强直性脊柱炎最早的病理标志之一，组织活检可见有淋巴细胞、浆细胞浸润，继而有肉芽组织形成。近来发现，病变组织存在明显的炎性T细胞浸润、单核细胞增生和大量TNF-αmRNA表达。新骨形成部位附近可见TGF-β，它可刺激软骨和骨的形成，是产生纤维化与强直的最主要的细胞因子之一。

脊柱最初的损害是椎间盘纤维和椎骨边缘连接处小血管增生和纤维化，受累部位钙化，新骨形成、骨化、韧带骨赘形成，脊柱呈“竹节样”，椎体方形变。附着点端的炎症、修复，多次反复发生，使整个韧带完全骨化，形成骨桥和骨板，逐渐形成骨强直。

（2）滑膜炎：

关节病变主要表现为滑膜增生、淋巴样浸润和血管蘙形成，但缺少类风湿关节炎常见的滑膜绒毛增殖、纤维蛋白原沉积和溃疡形成。

【临床表现】

1．症状

起病缓慢而隐匿，全身症状轻微，少数病人有低热、疲劳、厌食或体重下降、贫血，且在幼年发病者更易发生。

（1）关节表现：

早期症状是腰骶、下腰背或臀部酸痛，为难以定位的钝痛。初为单侧或间断性，数月内逐渐变成持续性，双侧受累，伴下腰区僵硬和疼痛。背部发僵，以晨起时为著，休息使加重，轻微活动或用热水淋浴后可减轻。维持一个姿势过久可加重腰痛和僵硬感。夜间疼痛明显，严重时可从沉睡中痛醒。晨僵为病情活动的指标之一。

外周关节炎为首发症状者占43%，表现为髋、膝、踝等大关节，非对称性，反复发作与缓解交替。晚期常出现髋关节的屈曲挛缩，并引起特征性的固定步态，直立位时双膝关节被迫维持某种程度的屈曲。关节外或近关节骨压痛，其部位有：脊肋关节、脊柱棘突、肩胛、髂骨翼、股骨大转子、坐骨结节、胫骨粗隆或足跟，这些症状由肌腱端炎引起。典型表现为腰背痛、晨僵、腰椎各方向活动受限和胸廓活动度减少。随着病变的进展，整个脊柱发生自下而上的僵硬，逐渐出现腰椎前凸消失，腰椎变平，胸廓变硬，驼背畸形。其他症状有足跟痛、足掌、肋间肌痛等。

肋脊和横突关节受累引起扩胸和呼吸受限，呼吸渐变成主要靠膈肌运动维持，但很少出现肺通气功能明显受限。随着病变的发展，整个脊柱日渐僵硬，逐渐出现腰椎变平和胸椎过度后突。

（2）关节外表现：

强直性脊柱炎除累及脊柱和外周关节外，还可以累及其他器官。如急性虹膜睫状体炎或结膜炎；升主动脉根部和主动脉（升主动脉炎、主动脉瓣闭锁不全）病变和心脏传导系统受累。某些患者可因完全性心脏传导阻滞而出现阿-斯综合征，需要植入起搏器治疗；肺上段纤维化；因脊柱骨折、脱位或马尾综合征而出现神经系统病变；晚期并发颈椎自发性寰枢关节向前方半脱位，严重骨质疏松、脊柱骨折、脱位引起四肢瘫痪死亡率很高，是最可怕的并发症，发生率为2%。

2．体征

疾病早期，患者仅在腰部伸展活动时受限。常见体征为骶髂关节压痛、脊柱前屈、后伸、侧凸、转动受限，胸廓活动减低，枕墙距离大于零（图4-2-9）。

骶髂关节检查：常用4字试验。方法：患者仰卧，一腿伸直，另一腿屈曲置直腿上（双腿呈4字状）。检查者一手压直腿侧髂嵴，另一手握屈腿膝，上搬、下压。如臀部出现疼痛，提示屈腿侧存在骶髂关节病变。

腰椎活动度检查：常用Schober试验。方法：患者直立，在背部正中髂后上嵴水平作一标记为零，向上作10cm标记（也可再向下作5cm标记）。让患者弯腰（保持双腿直立），测量上下两个标记间距离，若增加少于4cm则为阳性。也可用指地距测量方法：测量伸膝时弯腰以手指触地的距离来评估腰椎的活动度。

胸廓活动度检查：患者直立，测量平第4肋间水平深呼气、深吸气之间胸围差，＜2.5cm为异常。

枕墙距：颈部受累可引起活动受限，通过患者背靠墙，测量其枕骨和墙之间的距离来评价。患者直立，足跟、臀、背贴墙，收颏，眼平视，测量枕骨结节与墙之间的水平距离，正常为零。

3．实验室检查

强直性脊柱炎没有诊断性或特异性的检查。疾病活动期可有血沉增快，C反应蛋白增高，免疫球蛋白（尤其是IgA）增高，轻度低色素性贫血。类风湿因子和抗核抗体阳性率不高于正常人群。90%以上的患者 HLA-B27阳性。

儿童强直性脊柱炎X线检查骶髂关节炎常在发病数年后才出现，故X线检查意义有限。HLA-B27阳性对儿童强直性脊柱炎的诊断价值远大于成人强直性脊柱炎。

4．影像学检查

强直性脊柱炎的特征性放射学改变要经历很多年后才出现。主要见于中轴关节，尤其是骶髂关节、椎间盘椎体连接、骨突关节、肋椎关节和肋横突关节。

（1）X线表现：

强直性脊柱炎的X线表现主要指骶髂关节、脊柱和外周关节表现。

1）骶髂关节炎：

98%～100%的病例早期即有骶髂关节的X线改变。清洁肠道后普通的X线片便可诊断不同病期的骶髂关节炎。病变一般为对称性，往往由骶髂关节的中下部开始，髂骨侧先受侵犯。根据纽约标准将病变分为5级。①0级：为正常骶髂关节；②Ⅰ级：表现为骨质疏松，关节间隙增宽，可疑的骨质侵蚀和关节面模糊；③Ⅱ级：表现为微小的关节面破坏，关节边缘模糊，略有硬化，可见囊性变；④Ⅲ级：为关节破坏与重建的表现，关节间隙明显变窄，边缘模糊，明确的囊性变，关节两侧硬化，密度增高；⑤Ⅳ级：以硬化为主，关节间隙消失，关节融合或强直（图4-2-10）。

2）脊柱：

病变多由下开始向上发展。早期表现为普遍的骨质疏松，腰椎因正常前凸弧度消失而变直，可出现椎体压缩性骨折。随着病情发展出现椎体方形变，骨桥形成，脊柱呈特征性的“竹节样”改变（图4-2-11、图4-2-12）。

3）周围关节：

多无破坏性改变，青少年患者可有髋关节侵蚀性病变，后期出现关节强直。足跟、坐骨结节和耻骨联合附着点炎表现为跟骨骨刺及肌腱端炎（图4-2-13）。

（2）CT检查：

CT分辨率高，层面无干扰，能清晰显示关节间隙，便于测量。如病变尚处于早期，标准的X线检查显示骶髂关节正常或可疑者，CT可增加其敏感度。

（3）磁共振成像（MRI）：

能显示骶髂关节炎软骨病变，敏感性比X线、CT高。分辨率高，层面无干扰，能清晰显示关节间隙，便于测量。

【诊断标准】

强直性脊柱炎主要依靠临床表现（症状、家族史、关节征、关节外表现）以及X线的改变，典型的病例不难作出诊断。如病史中有下述症状应警惕强直性脊柱炎：①隐匿性腰背部不适；②年龄小于40岁；③症状持续3个月以上；④非特异性下肢关节炎。

1．诊断标准

目前诊断多使用1984年修订的纽约标准（表4-2-12）。

2．鉴别诊断

（1）强直性脊柱炎与其他血清阴性脊柱关节病在临床症状上存在某些交叉重叠现象，需要依从各疾病的特点来鉴别，具体见表4-2-13。

（2）以外周关节为首发症状者，应与类风湿关节炎鉴别，鉴别要点见表4-2-14。

（3）髂骨致密性骨炎最常见于青年女性，出现局限于髂骨面的骨硬化，在X线上呈特征性扇形分布的高密度区。弥漫性特发性骨肥厚（diffuse idiopathic skeketal hyperostosis，DISH）最常见于老年人，以前纵韧带和肌腱、韧带骨附着处的层状骨肥厚为特征。在X线上很容易和晚期的强直性脊柱炎相混淆。无论是老年人还是年轻人，在进行性腰痛的鉴别诊断时都要考虑到恶性肿瘤。其他可引起腰痛的疾病还包括盆腔炎性疾病、化脓性椎间盘炎、化脓性骶髂关节炎、Paget病、Scheuermann病、骨氟中毒、结核性脊柱炎、慢性布氏杆菌病、二氢焦磷酸钙沉着症等。

【治疗方法】

治疗目的是控制炎症，减轻疼痛，延缓病情的进展，加强锻炼，保持关节功能，防止关节僵直、畸形，对患者进行教育，并进行体育疗法、理疗、药物治疗和外科治疗。

1．一般治疗

对患者进行教育，消除恐惧心理，坚持正规治疗。注意立、坐、卧正确姿势，睡硬板床。做深呼吸运动以维持正常的胸廓扩展度。游泳是强直性脊柱炎患者最好的运动方式，但应避免多负重和剧烈运动。

2．理疗

超短波、脉冲磁疗、中频脉冲等。

3．药物治疗

（1）非甾类抗炎药（NSAIDs）：

减轻疼痛，晨僵，抗炎及增加关节活动范围。NSAIDs种类繁多，医生应结合病情选用，用药2～4周效果不明显时，可换用其他品种。但应避免同时服用两种以上的非甾类抗炎药。常用药物有：吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）；双氯芬酸（diclofenac）常用剂型如双氯芬酸（扶他林）、英太青等；选择性COX-2抑制剂：萘丁美酮（nabumetone，瑞力芬）；美洛昔康（meloxicam，莫比可）；依托度酸（etodolac，罗丁）；特异性COX-2抑制剂塞来昔布（celecoxib，西乐葆）。该类药物常见的副作用包括胃肠道不适、溃疡和出血、肝肾损害及水钠潴留引起的头痛、水肿和高血压等。

（2）糖皮质激素：

用于急性虹膜睫状体炎等关节外症状者，少数患者应用大剂量非甾类抗炎药不能控制症状者，可短期使用。外周关节炎关节腔内注射、顽固性肌腱端病和持续性滑膜炎患者，局部皮质激素注射，顽固性骶髂关节痛的患者，可在CT引导下骶髂关节注射皮质激素效果好。

（3）缓解病情药物

1）柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine，SSZ）：

广泛用于治疗强直性脊柱炎，基本原理在于强直性脊柱炎患者有回肠炎症以及强直性脊柱炎和炎性肠病有相关性。柳氮磺胺吡啶对强直性脊柱炎患者的晨僵时间、程度及腰痛程度以及血清IgG水平的改善优于安慰剂，对磺胺过敏者慎用此药。用法每日2.0g，分2次服用。

2）甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）：

一种叶酸拮抗剂，对顽固性强直性脊柱炎有一定疗效。部分研究认为可改善患者的临床症状，并减少了NSAID剂量，使血沉降低，特别是外周关节炎症状改善明显，但脊柱炎没有明显变化，目前甲氨蝶呤对强直性脊柱炎的疗效尚有争议。一般用法10mg每周1次。

3）帕米磷酸盐（pamidronate）：

是一种二膦酸盐类药物，有抑制骨再吸收作用，常用来治疗代谢性骨病及多发性骨髓瘤。最近研究发现它还可抑制IL-1、TNF-α和IL-6等细胞因子产生并且可以抑制关节炎动物模型的炎症反应。部分研究表明，帕米磷酸盐有抗炎作用，可改善活动性强直性脊柱炎的脊柱炎症状。用法每月60mg静注。

4）抗TNF-α单克隆抗体：

TNF-α在免疫反应中具有介导炎症和免疫调节作用，其效应包括激活淋巴细胞、释放其他细胞因子、前列腺素和金属蛋白酶；也可以促进血管形成和调节黏附分子作用。在强直性脊柱炎患者骶髂关节组织活检中发现大量TNF-αmRNA表达说明TNF-α参与了强直性脊柱炎的发病机制。强直性脊柱炎患者血清中TNF-α水平高于非炎性下腰痛患者。此外，强直性脊柱炎和脊柱关节病患者具有的亚临床肠道炎性病变和克罗恩病相似，而抗TNF-α治疗对强直性脊柱炎同样有效。

目前已用于治疗强直性脊柱炎的TNF-α抑制剂有：TNF-α单克隆抗体如英夫利昔单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）；TNF-α抗体-受体融合蛋白如依那西普（etanercept）。

5）沙利度胺（thalidomide，反应停）：

有特异性免疫调节作用。它能抑制单核细胞产生TNF-α，也能协同刺激人T淋巴细胞、辅助T细胞应答，还可抑制血管生成和黏附分子活性。体外试验可抑制由脂多糖刺激的单核细胞产生IL-12。因此，其免疫调节作用能够使其不仅有助于治疗多种疾病，而且也可以治疗炎性和自身免疫性疾病。TNF-α在感染性和自身免疫性疾病的发病机制中起重要作用，因此治疗这些疾病的机制主要与其抑制TNF-α产生有关。

沙利度胺主要用于治疗难治性强直性脊柱炎，可改善患者的临床症状和降低炎性指标。一般剂量为200mg/d。主要副作用包括困倦、口苦、头皮屑增多和口干。沙利度胺因其致畸作用而受到关注，有生育能力的女性应采取严格的避孕措施。

6）阿米替林（Amitriptyline）：

是一种三环类抗抑郁药物。有研究表明，小剂量的阿米替林可用于治疗纤维肌痛、疲劳感。该药本身无抗炎作用，但却是小剂量非甾类抗炎药治疗最好的辅助治疗方式。可改善强直性脊柱炎患者的睡眠障碍，减轻疲劳感。一般剂量为每晚30mg。

4．手术治疗

有髋关节僵硬和脊柱严重畸形的患者可施行外科手术治疗，如全髋置换术、椎体楔形骨切除。

【预后与康复】

强直性脊柱炎的病程各种各样，经正规治疗，大多数患者预后良好，可保存良好的功能状态和工作能力。

第九节 反应性关节炎

【概述】

反应性关节炎（reactive arthritis，ReA）是指继发于身体其他部位感染后，由于免疫反应异常而出现的急性无菌性关节炎。肠道和泌尿生殖道感染后的反应性关节炎最为常见。症状不一定与原发病平行，一般无关节骨质破坏，不留后遗症。赖特综合征（Reiter’s syndrome，RS）是具有关节炎、尿道炎及结膜炎三联征的反应性关节炎。

反应性关节炎多发生于18～40岁，也可见于儿童及老年人。男女发病率无明显不同。本病无地域差异，可发生于世界各地。确切的发病率较难统计。芬兰的调查发现，在成人中，反应性关节炎的发病率为30/40万，而在沙门菌、致贺菌和弯曲菌肠道感染的患者中，反应性关节炎的发病率可高达8%～10%。

【病因病理】

引起反应性关节炎的常见微生物包括肠道、泌尿生殖道、咽部及呼吸道感染菌群，甚至病毒、衣原体及原虫等。这些微生物大多数为革兰染色阴性，具有黏附黏膜表面侵入宿主细胞的特征。部分研究认为，骨骼上的肌腱附着点可能是反应性关节炎最初的免疫及病理反应发生的部位之一，并且是肌腱端炎发生的病理基础。

肠道和泌尿生殖道感染引起的反应性关节炎多与易感基因HLA-B27有关。反应性关节炎患者的HLA-B27阳性率为65%～96%。HLA-B27携带者发生反应性关节炎的机会增加50倍。但是，HLA-B27基因既不是反应性关节炎的唯一致病原因，也不是必需的条件。该基因阳性患者的中性粒细胞活性增强，并可能增强对致病菌的免疫反应。同时HLA-B27可延长细胞内病原菌的存活时间，从而增加T细胞对该病原菌及其抗原肽的反应性。

除HLA-B27外，其他基因如HLA-B51、B60、B39及B7均可增加反应性关节炎的易感性。

【临床表现】

反应性关节炎是一种全身性疾病。一般发病较急，临床表现轻重不一，可为一过性单关节受累，也可出现严重得多关节炎，甚至伴有明显的全身症状或眼炎及心脏受累等关节外表现。在多数病例，关节炎前几天至数周有肠道、泌尿生殖道或呼吸道感染史，以及这些感染的细菌学证据。但少数病人并无明确的病史。临床上反应性关节炎可因致病菌种类而表现出不同的临床及实验室特征。

1．症状

（1）一般症状：

常见的全身症状有乏力、全身不适、肌痛及低热。少数患者可有中度发热。

（2）关节症状：

反应性关节炎主要表现为关节受累，程度轻重不一，轻者可仅感关节疼痛，重者则可出现明显的多关节炎，甚至活动受限。典型表现为渐进性加重的非对称性单关节炎或少关节炎，以下肢关节受累为常见。出现局部红肿、疼痛、皮温增高，或伴有皮肤红斑。足小关节的腊肠趾比较常见。在部分患者可出现下腰背及骶髂关节疼痛。

（3）肌腱端炎：

是反应性关节炎常见的症状之一。表现为肌腱在骨骼附着点局部的疼痛及压痛。以跟腱、足底肌腱、髌腱附着点及脊柱旁最易受累。

（4）皮肤黏膜：

最具特征的表现为手掌及足底皮肤溢脓性角化症。部分反应性关节炎患者可出现漩涡状龟头炎、膀胱炎及前列腺炎，表现为尿频、尿急、尿痛及血尿等相应的症状和体征。在女性患者尚可出现宫颈炎及输卵管炎。结节性红斑仅见于部分患者，以耶尔森菌感染者为主。口腔溃疡是反应性关节炎的另一常见表现，多为浅表无痛性小溃疡，可发生于腭部、舌缘、口唇及颊黏膜。

（5）肠道病变：

肠道感染是反应性关节炎的诱发因素之一。患者于发病前数天至数周可有腹泻史，部分病例在出现关节炎时仍有肠道症状。肠镜检查可见肠黏膜充血、糜烂或类似溃疡性结肠炎及克罗恩病样外观。此期患者的便培养多无细菌生长。

（6）泌尿道表现：

患者可有尿急、尿频、尿痛等泌尿系感染的症状，且多发生于关节炎之前。但是，许多患者无明显自觉症状。

（7）眼损害：

常见，而且可以是首发症状。患者可出现结膜炎、巩膜炎、角膜炎，甚至角膜溃疡。此外，可有内眼炎如虹膜睫状体炎及虹膜炎。

（8）内脏受累：

反应性关节炎偶可引起心脏传导阻滞，主动脉关闭不全，中枢神经系统受累及渗出性胸膜炎。

2．实验室检查

（1）血液学：

血沉及C反应蛋白在急性期反应性关节炎可明显增高，在进入慢性期者则可降至正常。血常规可见白细胞、淋巴细胞计数增高或出现轻度贫血。在部分患者可见尿中白细胞增高或者镜下血尿，很少出现蛋白尿。

（2）细菌学检查：

中段尿、便及咽拭子培养有助于发现反应性关节炎相关致病菌。测定血清中抗细菌及菌体蛋白质抗体对鉴定细菌类型十分重要。

（3）HLA-B27测定：

HLA-B27阳性对反应性关节炎的诊断、病情判断乃至预后估计都有一定的参考意义。但是HLA-B27测定阴性不能除外反应性关节炎。

（4）自身抗体及免疫球蛋白：

反应性关节炎患者的类风湿因子、抗核周因子及抗核抗体均阴性，而血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM可增高。这些指标测定有助于反应性关节炎的诊断及鉴别诊断。

（5）关节液检查：

关节液检查对反应性关节炎诊断及与其他类型关节炎的鉴别具有重要意义。反应性关节炎的滑液中可有白细胞及淋巴细胞增高，黏蛋白阴性，关节液培养阴性。利用PCR、间接免疫荧光及电镜技术可在部分患者的滑液中检测到菌体蛋白成分。

（6）影像学检查：

反应性关节炎的影像学改变一般为关节周围软组织肿胀或有轻度骨质稀疏。在肌腱附着点可有骨质增生表现。在部分慢性反应性关节炎可发生关节面骨质侵蚀、骶髂关节炎或脊柱炎。骶髂关节炎多为非对称性，而脊柱炎可发生于脊柱的任何部位，不一定呈上升性。骨质增生或骨赘并非形成于椎体的两侧，而在其中部。这些特征与强直性脊柱炎不同，但是，少数病例可发展为强直性脊柱炎。

【诊断标准】

1．反应性关节炎的诊断需从以下几方面进行：

（1）典型的反应性关节炎：Kingsley和Sieper在1996年提出的反应性关节炎分类标准对诊断有一定的意义。

1）典型的外周关节炎：下肢为主的非对称性少关节炎。

2）前驱感染的证据：①4周前有腹泻或尿道炎（实验室检查阳性有助于诊断，但并非必备条件）；②无感染的临床症状，则必须有感染的实验室证据。

同时需除外其他关节炎如银屑病关节炎、感染性关节炎及晶体性关节炎。

1999年Sieper和Braun提出了新的建议，强调了前驱感染的实验室检查。

1）非对称性下肢关节炎。

2）前驱感染的证据。

同时注明：需除外其他风湿病。感染证据包括：①发病前4周内有腹泻或尿道炎病史；②便培养阳性；③晨尿和泌尿生殖道拭子查沙眼衣原体阳性；④抗耶尔森和志贺菌抗体阳性；⑤抗沙眼衣原体阳性；⑥PCR检查关节液衣原体DNA阳性。

（2）链球菌感染后反应性关节炎：乙型溶血性链球菌感染后反应性关节炎（PSReA）不等同于急性风湿热。本病的特点包括：①乙型溶血性链球菌感染史；②非游走性关节炎/关节痛；③结节性红斑或多形红斑；④部分患者有一过性肝损害；⑤无心脏炎表现；⑥抗链球菌溶血素“O”及抗脱氧核糖核酸酶B增高；⑦咽拭子培养阳性；⑧HLA-DRB阳性率增高。

（3）痢疾性关节炎：诊断痢疾性关节炎需有细菌性痢疾病史，结合临床出现典型关节炎症状、类风湿因子阴性即可诊断。

（4）结核杆菌感染后反应性关节炎：诊断要点有：①多发性关节炎；②无心脏瓣膜损害；③具备以下3项中2项者：a.体内其他部位有活动性结核或陈旧性结核灶，或未发现结核灶而结核菌素试验呈强阳性；b.关节症状对水杨酸制剂无效；c.抗结核治疗有效。

2．鉴别诊断

（1）强直性脊柱炎：

多为缓慢起病，以下腰背疼痛为主要症状，可呈上行性。可伴有下肢非对称性大关节炎。强直性脊柱炎的腰背痛及关节炎病程缓慢，与反应性关节炎的急性病程不同。此外，强直性脊柱炎的骶髂关节炎多呈对称性，脊柱受累呈上行性。

（2）未分化脊柱关节病：

未分化脊柱关节病具有脊柱关节病的临床或实验室特点，但不符合某一种疾病的诊断。患者可有腰背痛或个别关节肿痛，X线检查可有轻度骶髂关节炎改变。HLAB27测定可呈阳性。但根据病史、临床特点不符合反应性关节炎及强直性脊柱炎等脊柱关节病的诊断。应予随访，观察病情变化。

（3）化脓性关节炎：

为关节腔本身的感染所致。一般发病较急，往往为单关节受累，表现为关节局部红、肿、热、痛，可类似反应性关节炎。但本病多有身体其他部位感染（如败血症）的表现。关节穿刺为脓性关节液，血常规明显白细胞、中性粒细胞增高等。无眼炎、皮肤黏膜损害及骶髂关节炎等。抗感染治疗有效。

（4）痛风性关节炎：

急性痛风性关节炎发作可类似反应性关节炎。但是，前者的发作常常与饮食及劳累等因素有关，受累关节疼痛剧烈，皮肤呈暗红色，数日内可自行缓解。本病与肠道或泌尿系感染无关，无眼炎、骶髂关节炎、HLA-B27阳性等特点。血尿酸水平增高见于大多数患者。

【治疗方法】

1．一般治疗

适当休息，减少受累关节活动，但又不应当完全制动，以避免失用性肌肉萎缩。

2．非甾体类抗炎药

为首选药物。常用药物可参照强直性脊柱炎NSAIDs用药。

3．糖皮质激素

一般不主张全身应用糖皮质激素治疗反应性关节炎。关节炎本身不是应用激素的指征。对应用NSAIDs无明显效果，而且症状严重的关节炎患者，可给予小剂量泼尼松10～20mg/d，短期应用，症状缓解后尽快减药。在泼尼松减量过程中加用NSAIDs，有利于症状的控制。关节腔抽液后注射得宝松或醋酸去炎松，对缓解关节肿痛十分有效。但注射时间间隔不应少于3个月。在合并虹膜炎或虹膜睫状体炎的反应性关节炎者应及时口服泼尼松30～50mg/d，并给予悉复明、醋酸可的松眼液滴眼治疗，必要时球后或结膜下注射得宝松等。同时，进行眼科检查，以得到及时的专业治疗。

4．慢作用抗风湿药及免疫抑制剂

柳氮磺吡啶2～3g/d，分三次服用，对慢性反应性关节炎或伴有肠道症状的患者均有较好的疗效。羟氯喹、沙利度胺等对本病尚无成熟经验。对于柳氮磺吡啶治疗无明显疗效及慢性期的患者，可给予甲氨蝶呤7.5～10mg每周1次。甲氨蝶呤对黏膜损害尤为有效，但应避免使用于HIV感染后的反应性关节炎。另有报道，对于慢性反应性关节炎的患者，环孢素及硫唑嘌呤有效。

5．抗生素

对于尿、便及生殖道分离或培养出细菌的患者，应给予对革兰阴性菌敏感的抗生素或根据药敏试验进行治疗。但是，反应性关节炎患者是否长期应用抗生素尚无明确定论。研究证明，一旦出现反应性关节炎，抗生素并不能阻止关节内的病理过程。因此，反应性关节炎患者的抗生素治疗的目的在于控制感染，而不是治疗关节炎本身。

【预后与康复】

大多数反应性关节炎患者的预后较好，病程多在数周至数月。经及时治疗，患者一般可完全恢复正常。但是，本病有复发的倾向。

第十节 银屑病关节炎

【概述】

银屑病关节炎（psoriatic arthritis，PsA）是一种与银屑病相关的炎性关节炎。多数银屑病关节炎患者病程呈良性，但又一小部分患者有严重的、难以控制的，有时甚至是残毁的关节炎。

本病是一种独立的疾病，在世界各地都有发病。30～55岁为发病高峰。男女性别发病差异不明显。在一般人口中关节炎的患病率是2%～3%，而在银屑病患者中却是7%～42%。

【病因病理】

银屑病关节炎的病因不清，免疫、遗传和环境因素在炎症过程的发展中起着重要作用。

1．遗传因子

银屑病和银屑病关节炎有家族聚集性。银屑病患者同时具有 HLA-B7和HLA-B27注定要发展成关节炎。银屑病关节炎是一种临床异质性的疾病，因此，很可能有许多低到中等强度的不同基因在易感性中发挥作用。银屑病和银屑病关节炎的研究证实了疾病的不同表达取决于疾病遗传父母的性别。对于这两种疾病，呈现出突出的父性遗传。

2．免疫因素

银屑病关节炎的皮肤和关节损害的病理过程是一种炎症反应。也有自身免疫的证据，也许有补体激活的介导。银屑病关节炎患者血中的抗核抗体被认为可与皮肤角质层抗原反应。

3．环境因素

（1）感染：

某种病毒或细菌感染与银屑病或银屑病关节炎的发生或加重的短暂关系提示这些微生物的致病作用。

（2）创伤：

少数银屑病关节炎的患者在关节炎发作前曾经历急性疾病或创伤。创伤诱导的关节炎重现了一个强的Koebner现象，也许与外周神经释放P物质有关。

【临床表现】

1．银屑病关节炎的关节表现及分型可分为5个类型

（1）远端指（趾）间关节炎型：

为典型的银屑病关节炎，通常与银屑病指甲病变有关，仅占5%～10%。

（2）破坏型（残毁型）关节炎型：

约占5%，是银屑病关节炎的最严重类型。可发展到严重的骨溶解。指节常呈杯中铅笔征象（pencil-in-cup）及严重的指（趾）缩短畸形。病变关节也可发生强直。

（3）对称性多关节炎型：

受侵犯的关节数目多而对称，与类风湿关节炎极为相似，甚至难以区别，关节畸形或破坏程度常比类风湿关节炎轻。远端指间关节的受累以及伴随的腊肠趾改变常有助于与类风湿关节炎相鉴别。

（4）非对称性寡关节炎型：

此型最具诊断特异性，通常只累及2～3个关节，以手和足的远端或近端指（趾）间关节及跖趾关节多见。受累的指或趾可呈典型的腊肠指（趾）。

（5）脊柱关节炎型：

骶髂关节受累见于20%～40%的银屑病关节炎患者。骶髂关节炎的受累常不对称。以韧带骨赘为表现的脊柱炎见于高达40%的银屑病关节炎。

2．银屑病关节炎关节外表现

（1）皮肤损害：

银屑病关节炎的皮损好发于头皮及四肢伸侧，尤以肘和膝伸面多见。基本的病变为红色丘疹，逐渐融合成斑片状，表面覆以多层银白色鳞屑，去除鳞屑露出发亮的薄膜，揭去薄膜可见点状出血，即Auspitz征。

（2）指甲病变：

80%的银屑病关节炎患者有指甲病变，特别是远端指（趾）间关节受累者。表现为甲板失去光泽、变浊、增厚、粗糙、甲下过度角化、甲剥离等。有指炎或远端指间关节炎的指甲出现小坑是银屑病关节炎特征性的改变。

（3）眼部病变：

眼部受累如结膜炎或虹膜睫状体炎，见于7%～33%的患者。有主动脉关闭不全的银屑病关节炎患者不足4%，常常在病程的晚期发生。

3．实验室检查

银屑病关节炎没有诊断性的实验指标。40%～60%的患者血沉升高，5%～16%的患者可检测到低滴度的类风湿因子，2%～16%的患者有抗核抗体。也可发现高球蛋白血症、高水平IgA和补体活性增强。

4．影像学检查

银屑病关节炎特征的放射学表现有非对称分布、远端指间关节受累、骶髂关节炎、脊柱炎、伴有新骨形成的骨侵蚀、骨硬化、远端指间关节的骨吸收；外周关节的典型改变是“杯中铅笔”征，表现为近端指节远端的溶解和远端指节近侧短的重塑。骨刺或骨周反应的表现也是银屑病关节炎肌腱端病的特性。在脊柱可以看到典型的边缘性骨赘和椎旁骨赘（图4-2-14）。

【诊断标准】

新西兰Taylor等报告，由新西兰、加拿大等国风湿病学专家组成的研究小组对目前临床应用的7种银屑病关节炎（PsA）分类标准的敏感性和特异性进行了分析比较，并制定出新的 PsA分类标准——CASPAR（classification critetia for psoriatic arthritis）分类标准。该分类标准具有极高的特异性和较好的敏感性。采用该标准对明确患者疾病分类、采取合理而积极的干预措施具有重要价值。CASPAR分类标准（2006）如下：

1．现发银屑病、银屑病既往史或家族史的证据

（1）现发银屑病指就诊时由风湿病医师或皮肤病医师诊断具有银屑病性皮肤或头皮病变（2分）

（2）银屑病既往史指由患者本人、家庭医师、皮肤病医师、风湿病医师或其他可信任的健康中心证实患者曾患有银屑病（1分）

（3）家族史指患者陈述其一级或二级亲属中曾患银屑病（1分）

2．就诊时可见典型的银屑病指甲改变，包括甲剥离、顶针样改变、过度角化等表现（1分）

3．类风湿因子可用除凝胶法外的其他方法检测，但最好采用酶联免疫吸附试验或比浊法，按当地实验室检查的参考值范围，类风湿因子检查结果为阴性（1分）

4．具有整个指趾肿胀的指趾炎表现，或由风湿病医师记录的指趾炎病史（1分）

5．影像学显示为关节周围新骨形成，手足平片可见关节周围异常骨化（而非骨赘形成）（1分）

患有炎性关节病（关节、脊柱、肌腱）且上述评分≥3分，即符合CASPAR分类标准。诊断的敏感性91.4%，特异性98.7%。

以下特点常提示银屑病关节炎：①无原发性骨关节炎的远端指间关节受累。②关节受累不对称。③无类风湿因子和皮下结节。④屈曲腱鞘炎和腊肠指（趾）。⑤银屑病家族史。⑥明显的指甲顶针样小坑。⑦中轴关节X线片有以下一个或更多表现：骶髂关节炎；韧带骨赘；椎旁骨赘。⑧外周关节X线无明显骨质疏松的侵蚀性关节炎，特别是远端指间关节的侵蚀性破坏，表现为末端指节基底部的增宽和近端指节远端的溶解（形成特征性的“笔帽征”）。

此外，银屑病关节炎诊断时需注意与以下疾病相鉴别：

1．骨关节炎 多见于老年人，以远端指间关节、近端指间关节和膝关节受累为多见，常以疼痛为主，活动时重，休息可缓解，关节呈骨性隆起，可见Heberden结节和Bouchard结节，膝关节则有骨擦感，炎性指标正常，X线多为增生性改变，无侵蚀性破坏，无指（趾）甲病变。这些特点有助于与银屑病关节炎相鉴别。

2．类风湿关节炎 对于多关节型的银屑病关节炎有时关节表现与典型的类风湿关节炎一样，较难鉴别，但银屑病关节炎多无晨僵、无皮下结节，可有远端指间关节受累、类风湿因子阴性、银屑病家族史、指甲病变、X线无骨质疏松却有侵蚀性破坏等特点，有助于与类风湿关节炎的鉴别。

3．强直性脊柱炎 银屑病关节炎的寡关节炎型和脊柱关节炎型与之难以鉴别，甚至当银屑病皮疹未出现或被忽略时，长期被误诊为强直性脊柱炎或某一种脊柱关节病。此时银屑病关节炎的多关节受累、远端关节受累、腊肠指（趾）、指（趾）甲病变、银屑病家族史、X线单侧骶髂关节炎和跳跃性的椎体骨赘有助于银屑病关节炎的诊断。

【治疗方法】

目前还没有十分理想的治疗手段，大多数药物仅能减轻或缓解症状，不能防止复发。

1．一般治疗

适当的休息和体育锻炼有利于保持关节功能。

2．非甾体类抗炎药

多数患者能有效地减轻关节症状。需注意此类药物可能出现皮疹。

3．糖皮质激素

急性少关节炎时可局部注射，但不宜反复使用。病情严重者可全身用药。

4．免疫抑制剂

对皮损和关节炎都有疗效。当上述药物难以控制病情，或较严重的病例，可选用这类药物。常见的副作用为消化道反应、肝肾毒性、血象改变等。

（1）甲氨蝶呤：

疗效较肯定。小剂量用药（每周7.5～15.0mg）虽没有高剂量用药起效快速、明显，但患者胃肠道耐受性更好，更安全。至病情控制后用量可减至每周5～10mg，维持一段时间；也可以每12小时给药2.5～7.5mg，3次为一个疗程，每周1个疗程。

（2）柳氮磺胺吡啶：

第一周以每次0.25g，每日3次开始，之后保持每日3次不变，每周每次增加药量0.25g，直至每次1.0g，每日3次维持。经证实，此治疗方案对中轴型或周围型关节炎都有作用。

（3）雷公藤多苷：

每日30～60mg，分3次口服。近期有抗炎镇痛的作用，远期有免疫抑制作用。

（4）其他

环孢素A、硫唑嘌呤、环磷酰胺等也可供选择。近年来，可以选择的药物有来氟米特及肿瘤坏死因子TNF-α抑制剂。来氟米特的剂量为10～20mg，每日1次。对顽固性银屑病关节炎，可以考虑使用TNF-α抑制剂。

5．光化学疗法

对部分患者的皮损及关节炎有一定疗效。

6．其他治疗

理疗、外科关节成形术等。

第十一节 肠病性关节炎

【概述】

肠病性关节炎是一种特发性、慢性炎症性肠病所导致的关节损害，主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。临床上炎症性肠病患者会表现为反复的腹痛、腹泻、黏液血便，甚至出现各种全身并发症如视物模糊、关节疼痛、皮疹等。常见的肠道外表现部位多发生在关节、皮肤、眼睛及口腔，其中关节的表现最为常见。有研究表明，16%～33%的炎症性肠病患者有关节受累，包括中轴及外周关节。

1．遗传因素

遗传因素是重要的易感因子，但是通过什么机制来起作用并不清楚。已经清楚HLA-B27是一个易感因素，但在肠病性关节炎中，它仅仅与少数有脊柱关节受累的患者相关。与几种慢性关节炎的常见表现一致，在肠道局部也出现抗各种微生物免疫反应的增强。肠道内细胞因子平衡的改变也许是重要的致病因素。

2．肠道通透性

肠道通透性的增加已经被证实是发病机制中重要的因素。从炎性肠病患者肠腔内获取的细菌可以被IgG抗体以及分泌型IgA和分泌型IgM结合。由于炎症性黏膜外漏的增加使得补体结合IgG外移增加，这又引发炎症，反过来进一步增加肠道通透性。

【临床表现】

肠病性关节炎具有血清阴性脊柱关节病的特点，但不同的疾病类型有其各自的特殊表现。分述如下。

1．伴发于溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn disease，CD）的关节炎

见于10%～20%的UC和CD患者。偶有关节炎出现在肠道病变之前。UC与CD患者关节炎症状相似。典型病例表现为游走性外周寡关节炎，好发于下肢膝、踝和足部关节，膝关节积液常见，偶有多关节炎。关节炎症状与肠道病变严重程度有关，常常提示肠病处于活动期。UC病变肠段切除后关节炎症状可消失，发生关节畸形者罕见。CD所伴发的周围关节炎有可能导致关节破坏。约10%的患者出现与肠病活动性无关的骶髂关节和脊柱受累，男性患者较女性多见。此类患者约50%HLAB27阳性，X线改变与强直性脊柱炎相似，但常常无临床症状。

2．小肠旁路关节炎

指发生在空-结肠吻合术或空-回肠吻合术后的关节炎。手术造成的肠盲袢内细菌过度增生、细菌抗原被吸收可能与发病有关。关节症状通常出现在术后2周到6个月，表现为对称性周围多关节炎，大小关节都可累及，骶髂关节和脊柱受累少见。症状为游走性或添加性，有自限性，持续数日至数月缓解，不留畸形。X线检查正常或有轻度侵蚀性改变。部分患者有消化道症状，如腹痛、腹胀、腹泻等。2/3的患者出现其他关节外症状，包括皮肤血管炎、口腔溃疡、视网膜血管炎、心包炎、肾小球肾炎等。

3．Whipple病

本病罕见。临床以脂肪泄、发热、消瘦、贫血、皮肤色素沉着、淋巴结肿大、多浆膜炎和关节炎为主要表现。65%～90%的患者有关节症状，并可先于肠道症状出现。以膝和踝关节多见，指、腕、肘等关节也可受累。中轴关节症状少见。尽管关节炎可反复发作，但很少呈慢性，一般不留关节畸形。

【诊断标准】

目前无统一的炎性肠病性关节炎的诊断标准，只有在确诊有溃疡性结肠炎或克罗恩病以后才能够根据其所伴有的脊柱炎症表现和（或）外周关节炎诊断有炎性肠病关节炎。而对于关节炎或脊柱炎表现先于肠道炎症表现的患者，炎性肠病未确诊以前是无法诊断炎性肠病关节炎的。

主要的鉴别诊断有以下几点：

1．伴有腹泻的疾病

（1）急性胃肠炎：往往有诱因，有季节性，发病呈急性，恶心、呕吐更为突出，腹泻继之出现，多呈水样，抗生素治疗有效，病程短而多无关节症状有助于与溃疡性结肠炎和克罗恩病的表现相鉴别。

（2）细菌性痢疾：多夏季出现，突出的腹痛、腹泻、脓血便、大便可培养出致病菌，抗生素治疗有效，病程较短均有助于鉴别，但应警惕继痢疾后出现的反应性关节炎。

2．关节病变为突出表现的疾病

（1）强直性脊柱炎：部分患者可有肠道表现，如间断腹痛、腹泻，多较轻微，这类患者易被怀疑为肠病性关节炎，但纤维肠镜检查肠道多为较轻的非特异性炎症改变，这点最有助于鉴别。

（2）反应性关节炎：多有前驱感染史，出现以下肢为主的关节炎，80%患者HLA-B27阳性，部分患者可以出现骶髂关节炎。在关节炎表现突出时，肠道、泌尿道症状多已消失。这些特点均有助于溃疡性结肠炎和克罗恩病相鉴别。

（3）贝赫切特病：多有突出的口腔溃疡、外阴溃疡并伴有葡萄膜炎、针刺脓疱疹、关节痛（炎）、静脉炎等表现。对于贝赫切特病患者以消化道表现为突出症状，如腹痛、腹泻、血便，而有无肯定的针刺反应时难以鉴别，因溃疡性结肠炎和克罗恩病同样会出现与贝赫切特病一样的口腔溃疡、外阴溃疡、葡萄膜炎，但贝赫切特病的口腔溃疡和外阴溃疡疼痛剧烈，而溃疡性结肠炎和克罗恩病的溃疡疼痛较轻。最重要的区别是肠镜下的改变和病理的不同。贝赫切特病的本质是血管炎；溃疡性结肠炎表现为黏膜广泛的炎症；而克罗恩病是一种肉芽肿性改变。

【治疗方法】

1．柳氮磺胺吡啶

在长期治疗中已经证实了其价值，能够控制肠道病变，又可以抑制关节炎的发展，是本组疾病的首选用药。该药显示出可抑制NF-κB的功能，因此能极好地影响促炎症因子的表达。针对肠道炎症的使用剂量为3～6g/d，分3次服用，而用于关节炎的治疗剂量相对较小，2～3g/d，分2次服用。与之相似的药物有5-氨基水杨酸。

2．抗胆碱能药物

如络派丁胺（易蒙停）或可待因有助于缓解腹痛、腹泻症状。

3．广谱抗生素

对于克罗恩病患者，以及累及大肠或引起肛周脓肿或有瘘管、中毒性巨结肠时需要使用广谱抗生素，甲硝唑最为多用。

4．糖皮质激素

对于中重度炎性肠病患者为控制肠道病变时才全身使用。其中泼尼松最为常用，1～2mg/（kg·d），病情控制后逐渐减量。

5．免疫抑制剂

为减少糖皮质激素的用量和控制病情，硫唑嘌呤和甲氨蝶呤被广泛应用。使用剂量为硫唑嘌呤50mg，每日1～2次；甲氨蝶呤7.5～15mg，每周1次。其他药物如金制剂、青霉胺及抗疟药等。

6．生物制剂

新近出现的TNF-α抑制剂英夫利昔（infliximab），可以使克罗恩病患者症状出现戏剧性的缓解，并使肠道损害长期痊愈。而对溃疡性结肠炎却无此作用，这也许能解释其不同的发病机制。一种被称为ISIS2302的细胞间黏附分子反义寡核苷酸在克罗恩病的治疗中显示出广阔的前景。

第十二节 未分化脊柱关节病

【概述】

未分化脊柱关节病 未分化脊柱关节病（undifferentiated Spondyloarthropathy，uSpA）是一组具有支持脊柱关节病的临床和放射学特征，但又不具备现已确定的任何一种脊柱关节病的诊断标准的疾病。未分化脊柱关节病可能是：①为某种脊柱关节病的早期，以后将发展为某种典型的脊柱关节病；②某种典型脊柱关节病的“挫顿型”或“流产型”；③某种重叠综合征；④将来可以明确分类，但目前尚未能定义的某种脊柱关节病。

【临床表现】

uSpA以男性多发，约占62%～88%。发病年龄多在16～23岁，年长的也有50岁的。uSpA的特征有：①非对称性关节炎，尤其单关节和下肢关节；②肌腱末端炎；③骶髂关节炎和其他炎性中轴关节受累（脊柱炎，椎间、肋椎和颅颈关节炎）；④特征性系统表现（虹膜炎、结膜炎，皮肤黏膜病变）；⑤类风湿因子阴性；⑥与HLA-B27相关。

本病的实验室检查所见有血沉增快（19%～30%），类风湿因子阴性，HLA-B27阳性（80%～84%）。X线片的骶髂关节炎占16%～30%，脊柱异常占20%。

【诊断标准】

目前对uSpA引用最多的是欧洲脊柱关节病研究组提出的脊柱关节病的初步诊断标准，具体见表4-2-10。

uSpA的关节炎主要应与血清阴性的类风湿关节炎相鉴别。根据后者以进行性、四肢大小关节对称性受累和多关节炎为特征，晨僵以及受累关节的X线片改变等，尽管类风湿因子阴性，但也不难与之相鉴别。

【治疗方法】

一些uSpA患者症状和体征轻微而不需要进行任何特殊治疗。缓解疼痛可用理疗或非甾体类抗炎药物，对比较明显的关节炎和肌腱末端病除全身用抗炎镇痛药物外，可行关节腔或局部糖皮质激素注射治疗。然而，全身性皮质激素治疗仅限于少数有高度活动性的患者。

有持续关节炎和肌腱末端病的慢性未分化脊柱关节病患者，单用非甾体类抗炎药物不足以控制病情，需要加用其他药物，如柳氮磺胺吡啶或甲氨蝶呤或来氟米特或其他免疫抑制剂。

最近，许多研究显示用TNF-α抑制剂对uSpA有明显的疗效。

（宋慧 刘伟）

参考文献

1．蒋明.中华风湿病学.北京：华夏出版社，2004.

2．施桂英.关节炎概要.第2版.北京：中国医药科技出版社，2004.

3．孙瑛.实用关节炎诊断治疗学.北京：北京大学医学出版社，2002：189.

4．于孟学.风湿科主治医师705问.北京：中国协和医科大学出版社，2006.

5．于孟学.现代风湿性疾病图谱.北京：军事医学科学出版社，2004.

6．顾越英，叶霜.生物制剂在风湿病的应用.中华临床医师杂志（电子版），2010，（2）：6-7.

7．Ishchenko A，Lories RJ.Safety and Efficacy of Biological Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Older Rheumatoid Arthritis Patients：Staying the Distance.Drugs Aging，2016，33（6）：387-398.

8．Negrei C，Bojinca V，Balanescu A，et al.Management of rheumatoid arthritis：Impact and risks of various therapeutic approaches.Exp Ther Med.2016，11（4）：1177-1183.

9．Saag KG，Teng GG，Patkar NM，et al.American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum，2008，59（6）：762-784.

10．Singh JA，Furst DE，Bharat A，et al.2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis.Arthritis Care Res（Hoboken），2012，64（5）：625-639.

11．Mclnnes IB，O’Dell JR.State-of-the-art：rheumatoid arthritis，Ann Rheum Dis，2010，69（11）：1898-1906.

12．Smolen JS，LandewéR，Breedveld FC，et al.EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs.Ann Rheum Dis，2010，69（6）：964-975.

13．Crowson CS，Myasoedova E，Matteson E，et al：Has survival improved in patients recently diagnosed with rheumatoid arthritis?.Arthritis Rheum 60：S1172，2009

14．Shourt CA，Crowson CS，Gabriel SE，et al.Trends in orthopedic surgery utilization among patients with rheumatoid arthritis：a focus on surgery type and gender.Arthritis Rheum，2010，62：S652.

15．Oen K，Duffy CM，Tse SML，et al：Early outcomes and improvement of patients with juvenile idiopathic artjritis enrolled in a Canadian multicenter inception cohort.Arthritis Care Res（Hoboken），2010，62（4）：527-536.

16．Hyrich KL，Lal SD，Foster HE，et al：Disease activity and disability in children with juvenile idiopathic arthritis one year following presentation to paediatric rheumatology.Results from the Childhood Arthritis Prospective Study. Rheumatology（Oxford），2010，49（1）：116-122.

17．Brandt J，Haibel H，Reddig J，et al.Successful short term treatment of severe undifferentiated spondyloarthropathy with the anti-tumor necrosis factor-alphamonoclonal antibody Infliximab.JRheumatol，2002，29（1）：118-122.

18．Brandt J，Sieper J，Braun J.Infiximab in the treatment of activeand severe ankylosings porndylitis.Clin Exp Rheumatol，2002，20（6 suppl 28）：S106-110.

19．Emery P，Conaghan P，Quinn M.Treatment of rheumatoid arthritis.JRheumarol，2001，28（6）：1201-1202.

20．Esdale JM.Adult Still’s disease.In：Klippel JH，Grofford L，Stone JH，eds.Primer on the rheumatic Disease 12th ed.Atlanta.Arthritis Foundation，2001，427-430.

21．Fautrel B，Le Moel G，SaintMarcoux B，etal.Diagnostic value of ferritin and glycosy lated ferritin in adult Onset Still disease.JRheumatol，2001，28（2）：322-329.

22．GaladariH，Fuchs B，Leb wohlM.Newly available treatment for psoriatic arthritis and their impact on skin psoriasis.Int JDermatol，2003，42（3）：231-237.

23．Gartlehner G，Hansen RA，Jonas BL，etal.The Comparative efficacy and safety of biologics for treatment of rheumatoid arthritis：a systematic review and mataanalysis.J Rheumatol，2006，33（12）：2398-2408.

24．Gotzsche PC，Tohansen HK.Short-term low-dose corticosteroids vs placebo and non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoid arthritis.Cochrane Database Syst Rev，2004，（3）：CD000189.

25．Hannu T，Mattila L，Siitonen A，etal.Reactive arthritis following an outbreak of Salmonella typhimurium phage type 193 infection.Ann Rheum Dis，2002，61（3）：264-266.

26．Marzo-Ortega H，McGonagle D，O’Connor P，etal.Eifficacy of etanercept for treatment of Crohn’s related spondyloarthritis but not colitis.Ann Rheum Dis，2003，62（1）：74-76.

27．Sonder O.Long-term use of combination DMARDs did not sustain disease remission but delayed joint damage in early rheumatoid arthritis.ACP JClub，2005，142：9.

28．Firestein G S，Budd R，Gabriel SE，et al.Kelley’s textbook of rheumatology Elsevier Health Sciences，2012.

29．陈顺乐，邹和建.风湿内科学.北京：人民卫生出版社，2014.

30．Rudwaleit M，van der Heijde D，LandewéR，et al.The Assessment of SpondyloArthritis International Society classification criteria for peripheral spondyloarthritis and for spondyloarthritis in general.Ann Rheum Dis，2011，70（1）：25-31.

31．Rudwaleit M，LandewéR，van der Heijde D，et al.The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis（part I）：classification of paper patients by expert opinion including uncertainty appraisal.Ann Rheum Dis，2009，68（6）：770-776.

32．Taylor W，Gladman D，Helliwell P，et al.Classification criteria for psoriatic arthritis：development of new criteria from a large international study.Arthritis Rheum，2006，54（8）：2665-2673.

33．Chandran V，Tolusso DC，Cook RJ，et al.Risk factors for axial inflammatory arthritis in patients with psoriatic arthritis.JRheum，2010，37（4）：809-815.

34．Levine JS，Burakoff R.Extraintestinalmanifestations of inflammatory bowel disease.Gastroenterol Hepatol（NY），2011，7（4）：235-241.