第七节 抗焦虑药

焦虑(anxiety)是一种担心发生威胁自身安全和其他不良后果的心境状态。患者在缺乏明显客观因素或充分根据的情况下，对其本身健康或其他问题感到忧虑不安，或认为病情严重，或认为问题复杂，无法解决等，以致坐立不安、惶惶不可终日，即使多方劝解也不能消除。有时常伴有自主神经功能紊乱和疑病观念，常在焦虑性神经症表现突出。焦虑障碍的治疗包括心理治疗和药物治疗。心理治疗可采取支持性心理治疗(倾听、理解、解释、宣泄、保证等)使患者对疾病本身有正确的认识，消除患者对疾病本身的错误认识和疑虑，增强其配合治疗和自我战胜疾病的信心并付之行动。对于急性发作或严重的病例应予以药物治疗。常用药物有抗焦虑药、抗抑郁药甚至某些抗精神病药。

一、苯二氮类

(一)应用原则与注意事项

1.苯二氮类药短期使用可缓解严重的焦虑，但应避免长期使用，以防产生依赖性。

2.持续性焦虑和躯体症状，则以血浆半衰期较长的药物为宜，如地西泮、氯氮、阿普唑仑。

3.如患者焦虑呈波动形式，应选择短半衰期的药物，如奥沙西泮、劳拉西泮等。

(二)药物各论

地西泮见第五节抗癫痫药物。

劳拉西泮Lorazepam

【其他名称】

黑乐眠，氯羟安定，氯羟二氮，氯羟去甲安定，罗拉

【药理作用】

本药为中效的苯二氮类中枢神经抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用量的增加，可引起自轻度的镇静到催眠，甚至昏迷。

【药动学】

本药口服吸收良好、迅速;肌内注射吸收迅速、完全。血药浓度达峰时间口服为1～6小时，肌内注射为1～1.5小时。口服5mg后1～6小时血浆中含原形药4.5μg。本药在血浆中及脑中有效浓度可维持数小时，作用较地西泮持久。血药浓度达稳态时间为2～3日。本药易通过胎盘屏障，但胎儿的血药浓度并不更高。本药的血浆蛋白结合率约为85%。经肝脏代谢，代谢产物无药理活性，与葡萄糖醛酸结合后经过肾脏由尿排出。半衰期为10～18小时。重复给药蓄积少。

【适应证】

抗焦虑，包括伴有精神抑郁的焦虑;镇静催眠;缓解由于激动诱导的自主症状，如头痛、心悸、胃肠不适、失眠等。

【用法用量】

1.口服

用于抗焦虑，成人一次1～2mg，一日2～3次;用于镇静催眠，睡前服2mg。年老体弱者应减量。12岁以下儿童安全性与剂量尚未确定。

2.肌内注射

抗焦虑、镇静催眠，按体重0.05mg/kg，总量不超过4mg。

3.静脉注射

用于癌症化疗止吐，在化疗前30分钟注射2～4mg，与奋乃静合用效果更佳，必要时重复给药;癫痫持续状态，按体重0.05mg/kg，一次不超过4mg，如10～15分钟后发作仍继续或再发，可重复注射0.05mg/kg，如再经10～15分钟仍无效，需采用其他措施，12小时内用量一般不超过8mg。

【不良反应】

1.常见镇静、眩晕、乏力，步态不稳。

2.少见头痛、恶心、激越、皮肤症状，一过性遗忘。一般发生在治疗之初，随着治疗的继续而逐渐减轻或消失。

3.静脉注射可发生静脉炎或形成静脉血栓。

【禁忌证】

对苯二氮类药物过敏者、青光眼患者、重症肌无力者禁用。

【药物相互作用】

1.丙磺舒、丙戊酸可影响本药与葡萄糖醛酸的结合，使本药的清除率降低，清除半衰期延长，血药浓度升高。

2.本药可增强洛沙平、氯氮平的镇静作用，引起流涎和共济失调。

3.口服避孕药可增加本药的代谢，使本药疗效降低。

4.本药和乙胺嘧啶合用可能导致肝毒性。

【注意事项】

1.本品不推荐用于原发性抑郁障碍的精神病患者。

2.服用本品者不能驾车或操纵精密机器。

3.服用本品对酒精及其他中枢神经抑制药的耐受性降低。

4.连续服用的患者突然停药，会出现戒断综合征(抽搐、震颤、腹部和肌肉痉挛、呕吐、多汗)，故应先减量后再逐渐停药。

5.有药物或酒精依赖倾向的患者服用本品时应严密监测，防止产生依赖性。

6.对体弱的患者应酌情减少用量。

7.肝功能不全者偶可引起本品清除半衰期的延长。

【特殊人群用药】

1.12岁以下儿童使用本药的安全性与剂量尚未确立。

2.老年人用药应谨慎。

3.除用于抗癫痫外，妊娠期间应避免使用本药。哺乳妇女应慎用。

奥沙西泮Oxazepam

【其他名称】

氯羟氧二氮，羟苯二氮，去甲羟安定，舒宁

【药理作用】

本药作用于中枢神经系统的苯二氮受体(benzodiazepine receptor，BZR)，加强中枢抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)与GABA受体的结合，从而增强GABA系统的活性。

【药动学】

本药口服吸收较慢，口服后45～90分钟起效，2～4小时血药浓度达峰值，数日后血药浓度达稳态。本药能通过胎盘屏障。血浆蛋白结合率为86%～89%。主要经肝脏代谢，经肾脏排泄，停止用药后排出迅速，乳汁中也能检出。半衰期通常为5～12小时。

【适应证】

主要用于短期缓解焦虑、紧张、激动，也可用于神经官能症、失眠、癫痫及焦虑伴抑郁的辅助治疗，并能缓解急性酒精戒断症状。

【用法用量】

口服。用于抗焦虑，成人一次15～30mg，一日3～4次。镇静催眠、急性酒精戒断症状，一次15～30mg，一日3～4次。一般性失眠，15mg，睡前服。老年或体弱患者抗焦虑时开始用小量，一次7.5mg，一日3次，按需增至15mg，一日3～4次。儿童常用量:6～12岁量尚未有具体规定。

【不良反应】

见地西泮。

【禁忌证】

妊娠及哺乳期妇女、新生儿及6岁以下儿童禁用。

【药物相互作用】

同地西泮。

【注意事项】

同地西泮。

【特殊人群用药】

孕妇、哺乳期妇女应避免使用。

艾司唑仑Estazolam

【其他名称】

艾司安定，去甲阿普唑仑，三唑安定，三唑氮，舒乐安定

【药理作用】

艾司唑仑为高效的苯二氮类镇静催眠药，作用于大脑边缘系统和脑干网状结构，能降低大脑组织氧化过程，加强大脑保护性抑制作用。有较强的镇静、催眠、抗惊厥、抗焦虑作用，以及较弱的中枢性骨骼肌松弛作用。

【药动学】

本药口服吸收良好，1～2小时血药浓度达峰值。可迅速分布于全身各组织，以肝、脑中的药物浓度最高，可透过胎盘屏障。在肝脏代谢，代谢物经肾排泄，也可泌入乳汁。半衰期β相约为2小时，其代谢物的半衰期β相为4小时。本药注射剂的半衰期为17小时。

【适应证】

用于失眠、焦虑、紧张、恐惧，也可用于抗癫痫和抗惊厥。

【用法用量】

口服。成人用于镇静，一次1～2mg，一日3次;用于失眠，1～2mg，睡前服;用于抗癫痫、抗惊厥，一次2～4mg，一日3次。

【不良反应】

服用量过大可出现轻微乏力、口干、嗜睡。持续服用后亦可出现依赖，但程度较轻。

【禁忌证】

对本药过敏者、重症肌无力患者。

【药物相互作用】

1.与全麻药、镇痛药、单胺氧化酶抑制药、三环类抗抑郁药、可乐定等合用，可相互增效。

2.与西咪替丁、酮康唑合用，本药血药浓度升高。

3.与钙通道阻滞药合用，可使血压下降加重。

4.与卡马西平合用，由于卡马西平诱导肝微粒体酶，使卡马西平和(或)本药的血药浓度下降，清除半衰期缩短。

5.本药可降低左旋多巴的疗效。

6.与普萘洛尔合用，可导致癫痫发作的类型和(或)频率改变，应及时调整剂量。合用时两者的血药浓度均可能明显降低。

【注意事项】

见地西泮。

【特殊人群用药】

1.儿童应慎用本药。

2.老年患者应慎用本药。

3.孕妇、哺乳期妇女应慎用本药。

阿普唑仑Alprazolam

【其他名称】

佳静安定，佳乐定，甲基三唑安定

【药理作用】

本药为苯二氮类的中枢神经抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制。本药的作用部位与作用机制尚未完全阐明，目前认为可加强或促进γ-氨基丁酸(GABA)的抑制性神经传递作用，主要在中枢神经各个部位，起突触前和突触后的抑制作用。

【药动学】

本药口服吸收迅速、完全，血药浓度达峰时间为1～2小时，血药浓度达稳态时间为2～3日。吸收后分布全身，可透过胎盘屏障，并可泌入乳汁。血浆蛋白结合率为80%。经肝脏代谢，经肾脏排泄，半衰期通常为12～15小时。

【适应证】

1.可用于抗焦虑、抗抑郁。

2.还可用于镇静催眠、抗恐惧及抗癫痫，并能缓解急性酒精戒断症状。

【用法用量】

口服。

1.成人常用量　①抗焦虑，开始一次0.4mg，一日3次，用量按需递增。最大限量一日可达4mg;②镇静催眠，0.4～0.8mg，睡前服。

2.老年和体弱患者开始用小量，一次0.2mg，一日3次，逐渐递增至最大耐受量。抗恐惧，0.4mg，一日3次，需要时逐渐增加剂量，一日最大量可达10mg。

3.儿童常用量　18岁以下，用量尚未确定。

【不良反应】

见地西泮。

【禁忌证】

对本品及其他苯二氮类药过敏者、青光眼者、睡眠呼吸暂停综合征患者、严重呼吸功能不全者、严重肝功能不全者，妊娠期妇女及哺乳期妇女禁用。

【药物相互作用】

避免与全麻药、镇痛药、单胺氧化酶抑制药、三环类抗抑郁药、西咪替丁、异烟肼、西沙必利、抗高血压药(如钙离子通道阻滞药)或利尿降压药、地高辛、利福平、卡马西平、左旋多巴、普萘洛尔、扑米酮合用。

【注意事项】

1.精神抑郁者用本品时可出现躁狂或轻度躁狂。

2.停药和减药需逐渐进行。

3.在治疗恐惧症过程中发生晨起焦虑症状，表示有耐受性或两次间隔期的血药浓度不够，可考虑增加服药次数。

4.长期应用本品有明显的依赖性，应特别注意。

【特殊人群用药】

1.18岁以下患者的用药剂量尚未确立。

2.老年人用药应谨慎。

3.孕妇、哺乳妇女禁用。

(三)药物特征比较

苯二氮类药物在抗焦虑药发展史上具有划时代的意义，是当代抗焦虑药物的首选，有抗焦虑作用的苯二氮类药物之间略有差异，比较见表3-7-1。

二、阿扎哌隆类

阿扎哌隆类药物属于5-HT受体激动剂。对5-HT1A受体有选择性亲和力，对5-HT2受体亲和力弱。通过与5-HT1A受体选择性结合，降低焦虑状态过高的5-HT活动而发挥抗焦虑作用。

(一)应用原则与注意事项

1.与苯二氮类药物相似，对躯体焦虑均有效。对焦虑与抑郁共存的疗效较好。

2.不与苯二氮结合位点竞争或促进GABA的抑制作用，不产生依赖，无交叉耐药性，也无苯二氮对呼吸的抑制作用。

(二)药物各论

丁螺环酮Buspirone

【药理作用】

本药为氮杂螺环癸烷二酮化合物。在脑中与5-羟色胺(5-HT)受体高度结合，具有5-HT1A受体激动作用，抗焦虑作用可能与此有关。本药不具有抗惊厥及肌肉松弛作用，无明显的镇静作用与依赖性。本药与苯二氮受体无亲和性，也不对γ-氨基丁酸(GABA)受体产生影响。

【药动学】

本药经胃肠道吸收迅速、完全。口服20mg，40～90分钟后血药浓度达峰值。有首关效应，蛋白结合率高达95%。经肝脏代谢，肝、肾功能不全时可影响本药的代谢及清除率。单剂口服本药24小时以内，29%～63%以代谢物的形式经肾排泄，18%～38%随粪便排泄。口服10～40mg，半衰期为2～3小时。

【适应证】

用于治疗广泛性焦虑症及其他焦虑障碍。

【用法用量】

口服。开始时一次5mg，一日2～3次。以后根据病情和耐受情况调整剂量，每隔2～3日增加5mg至一日20～40mg。

【不良反应】

1.常见头晕、头痛、恶心、不安、烦躁。

2.可见多汗、便秘、食欲减退。

3.少见视物模糊、注意涣散、精神萎靡、口干、肌痛、肌痉挛、肌强直、耳鸣、胃部不适、疲乏、梦魇、多梦、失眠、激动、神经过敏、腹泻、兴奋。

4.偶见心电图异常、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)轻度升高。

5.罕见胸痛、精神紊乱、抑郁、心动过速、肌无力、肌肉麻木。

【禁忌证】

对本品过敏者，癫痫患者，重症肌无力患者，急性闭角型青光眼患者及儿童禁用。

【药物相互作用】

应避免本药和其他中枢神经抑制药、西咪替丁、维拉帕米、地尔硫、氟伏沙明、红霉素、红霉素/磺胺异唑、伊曲康唑、洋地黄类药、氟哌啶醇、利福平、避孕药、降血糖药、氯氮平、单胺氧化酶抑制药、氟西汀、西酞普兰合用。

【其他名称】

布斯帕，布斯哌隆，丁螺旋酮，盐酸布螺酮

【注意事项】

1.治疗期间可出现头晕、萎靡、心动过速等不良反应，应注意观察。

2.本药显效时间约为2周(少数患者可能更长)，故达到最大剂量后应继续治疗2～3周。

3.用药期间不宜驾驶车辆和操作机器。

【特殊人群用药】

妊娠安全性分级为B级，哺乳期妇女禁用，儿童禁用。

坦度螺酮Tandospirone

【其他名称】

枸橼酸坦度螺酮，希德

【药理作用】

本药为嘧啶哌嗪的氮杂螺酮衍生物，属5-羟色胺1A(5-HT1A)受体的部分激动剂，对5-HTlA受体有高亲和力，可激动海马锥体细胞突触后5-HTlA受体和中缝核突触前5-HT1A受体，从而产生抗焦虑效应。

【药动学】

本药口服吸收良好，达峰时间为0.8小时。在肝脏代谢为1-嘧啶-哌嗪，后者的血药浓度为本药的2～8倍。肾排泄率为70%，仅有0.1%以原形排出，约20%随粪便排出，半衰期为12小时，1-嘧啶-哌嗪的半衰期为3～5小时。

【适应证】

1.用于多种神经症所致的焦虑状态，如广泛性焦虑障碍。

2.用于原发性高血压、消化性溃疡等疾病伴发的焦虑状态。

【用法用量】

口服。常用量一次10mg，一日3次。根据病情适当增减剂量，最大剂量一日60mg。

【不良反应】

不良反应少而轻，较常见心动过速、头痛、头晕、嗜睡、乏力、口干、食欲缺乏、出汗。

【禁忌证】

对本药过敏者。

【药物相互作用】

1.与钙通道阻滞药(如硝苯地平等)合用可增强降压作用。

2.与氟哌啶醇合用可增强锥体外系症状。

【注意事项】

1.本药一般不作为抗焦虑的首选药，且不得随意长期应用。

2.本药可能对催乳素、促性腺激素或睾酮有兴奋作用。

3.对病程较长(3年以上)，病情严重或BDZ无效的难治性焦虑、患者，本药可能也难以产生疗效。

4.用药期间不得从事有危险性的机械性作业。

5.本药与BDZ无交叉依赖性，若立即将BDZ换为本药时，可能出现BDZ的戒断现象，加重精神症状。故在需要停用BDZ时，需缓慢减量，充分观察。

【特殊人群用药】

药物对妊娠、哺乳的影响尚不明确。

(三)药物特征比较

阿扎哌隆类与苯二氮类药物比较优势是镇静作用较轻，无滥用风险，但起效较慢，比较见表3-7-2。