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第十节 其他相关药物
一、抗酸药、抗消化性溃疡药、胃肠动力药和止吐药
(一)治疗消化性溃疡的药物
1.抗酸剂
主要是一些无机弱碱,口服后能直接中和胃酸,可减轻或解除胃酸对溃疡面的刺激和腐蚀作用。多为复方制剂,如胃舒平。抗酸剂具有价格低廉、制酸迅速和持久的优点。含铝、镁的化合物,可互相抵消便秘和腹泻的副作用。
2.H2受体拮抗剂
外源性或内源性组胺作用于胃壁细胞膜上的H2受体,促使胃酸分泌增加。H2受体拮抗剂选择性阻断此作用,使胃酸分泌减少。目前,在临床广泛应用的有第1代的西咪替丁,第2代的雷尼替丁、拉福替丁,第3代的法莫替丁、尼扎替丁,第4代的罗沙替丁。罗沙替丁为长效品种,具有显著且剂量依赖性地抑制夜间胃酸分泌和五肽促胃液素刺激的胃酸分泌作用,可减少消化性溃疡患者胃蛋白酶总量。新近上市的乙溴替丁突破了前3代拮抗剂的局限性,除了拮抗组胺H2受体外,尚有黏膜保护作用,可促进胃黏膜层粘联蛋白受体增加,提高黏液凝胶附着物的质量,增加胃黏膜的血流量和黏液层的厚度,同时具有更强的杀灭幽门螺杆菌的作用。
本类药品效果可靠,不良反应较少,主要有消化系统反应,如恶心、呕吐、便秘或腹泻,尤其是雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁长期服用耐受良好。
3.质子泵抑制剂(PPI)
PPI的问世开辟了抗消化性溃疡药物新的作用途径,使消化性溃疡的治疗不再是难题。此类药物主要有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、依索拉唑、莱米诺拉唑等。
(1)奥美拉唑:
为第1个应用到临床的PPI。奥美拉唑经肠道吸收后进入血液,很快分布到胃壁细胞分泌小管的高酸环境与酸结合,形成有活性的物质,与质子泵H +-K +-ATP酶的两个巯基(—SH)基团发生不可逆的结合,抑制了酶的活性,从而导致酸分泌的抑制。本品作用强,止痛速度快,持续时间长,疗程短,溃疡愈合的时间比H2受体拮抗剂快。本品常用量20~40mg,qd,服药2周溃疡愈合率为70%,4周为81%,8周为93%。静脉注射80mg/d,对消化性溃疡出血疗效显著。
(2)兰索拉唑:
于1992年在日本研制,为第二代PPI。其抑酸、细胞保护和促进溃疡愈合效果优于奥美拉唑。对慢性溃疡模型中醋酸所诱发的胃溃疡,本品优于奥美拉唑和法莫替丁。
(3)泮托拉唑:
于1995年在德国上市,为新型PPI。因其具有选择性高、与其他药物并用不易发生相互作用、生物利用度高、不良反应率低(为11%)、疗效好等特点,被认为是一个长期或短期治疗与酸相关性疾病很有前途的PPI。
本类药品不推荐用于长期维持治疗,对怀疑患有恶性肿瘤伴发胃溃疡患者必须排除恶性病变后再应用PPI,以免误诊。
4.乙酰胆碱拮抗剂
值得一提的是哌仑西平(哌吡氮平),为新型抗胆碱药。与阿托品相比,哌仑西平具有选择性的抗胆碱作用,对胃壁细胞的M2-受体有高度亲和力,而对中枢及外周其他M受体几无作用,故应用一般治疗剂量就能有效地抑制胃酸分泌,很少有其他抗胆碱药物对瞳孔、胃肠平滑肌、心脏、唾液和膀胱的副作用。其疗效与西咪替丁相仿,优于甘珀酸钠,与抗酸药合用可明显增强疗效。临床上治疗胃及十二指肠溃疡有明显疗效,一般服药2周疼痛减轻,4周后症状得到迅速控制。
5.胃黏膜保护药
长期以来,人们对溃疡的研究重点放在攻击因素和保护因素之间的不平衡上,后来才开始重视黏膜屏障、细胞保护因子、胃和十二指肠局部血液循环等抗溃疡因素。
(1)米索前列醇:
又名喜克溃、Cytotu。前列腺素(PG)具有胃黏膜细胞保护作用,是一个胃黏膜极为重要的防御因子,能预防多种损伤因子所致的胃黏膜损伤。现已证实,十二指肠溃疡患者黏膜中缺乏PG,于是人们开发了各种PG合成衍生物。米索前列醇即为其中之一。米索前列醇具有强大的细胞保护作用,所需剂量仅为抑制胃酸分泌剂量的1/100~1/10。米索前列醇疗效似略低于西咪替丁,但对西咪替丁治疗无效改用本药仍有效,对非甾体抗炎药引起的胃黏膜损伤有防治作用。
此类衍生物还有恩前列素(Enprostil)、罗沙前列醇(Rosaprostol)和奥诺前列素(Omoprostil)等。其中,恩前列素口服治疗十二指肠溃疡4周后愈合率为50%~80%,治疗胃溃疡2周愈合率为86%,与西咪替丁和哌仑西平相似,低于雷尼替丁,还可降低阿司匹林引起胃炎与糜烂及十二指肠溃疡的发生率。
(2)胶体次枸橼酸铋(CBS):
胶体次枸橼酸铋在酸性条件下能与溃疡面蛋白质及氨基酸发生络合作用而凝结成保护性薄膜,从而隔绝胃酸、酶及食物对溃疡黏膜的侵蚀作用,促进溃疡组织修复和愈合。胶体次枸橼酸铋能与胃蛋白酶发生螯合作用而使其失活,能促进黏液及PG的分泌,此外还有抗幽门螺杆菌作用。
(3)胶体果酸铋:
为新型胶态铋制剂,对黏膜的保护作用强于CBS,对幽门螺杆菌有较强的杀灭作用。治疗胃及十二指肠溃疡总有效率为98.6%,愈合率为86.6%。
6.胃动力药
在消化性溃疡病例中,如见有明显的恶心、呕吐和腹胀,实验室检查有胃潴留、排空迟缓、胆汁反流或胃管反流等表现,在给患者抑酸药或胃黏膜保护药的同时,应给予促进胃动力药物,如多潘立酮、西沙必利、莫沙必利等,往往能收到理想效果。
(二)止吐药
常见止吐药分为三类:
1.抗乙酰胆碱受体止吐药,如伊托必利;
2.抗多巴胺D2受体止吐药,如甲氧氯普胺、多潘立酮;
3.新型的5-HT3受体拮抗剂,常用的有昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼、阿扎司琼等。为强效、高选择性的5HT3受体拮抗剂,对其他受体无拮抗作用,无锥体外系的副作用,不良反应极小。为目前最常使用的一类止吐药。
二、抗肿瘤药物
抗肿瘤药种类繁多,根据药物的化学结构和来源,抗肿瘤药物可分为:
(一)烷化剂
包括氮芥类(氮芥、苯丁酸氮芥)、环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)等,目前广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、对乳腺癌、肺癌有一定的疗效。副作用:骨髓抑制、脱发、消化道反应,可引起出血性膀胱癌,故使用时应鼓励患者多饮水。
(二)抗代谢药物
1.胸苷酸合成酶抑制剂
氟尿嘧啶又称5FU。不良反应:用药67天出现消化道黏膜损伤。例如口腔溃疡、食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等,一周后引起骨髓抑制。
2.二氢叶酸还原酶抑制剂
甲氨蝶呤(MTX),一般用甲酰四氢叶酸(CF)解除MTX的毒性。不良反应包括口腔炎、溃疡性胃炎、出血性肠炎甚至肠穿孔而死亡。
(三)抗肿瘤抗生素
放线菌素D、博来霉素等。博来霉素可引起皮肤反应,表现为色素沉着,皮炎、角化增厚、皮疹。还可引起肺组织的纤维化,用药期间应注意检查肺部。本药临床上可致高热,一般用药前30分钟口服解热镇痛药可缓解。
(四)抗肿瘤植物药
长春新碱和紫杉醇等。长春新碱的不良反应为血液毒性、消化道反应、恶心、呕吐、周围神经毒性,表现肢体麻木、四肢疼痛、肌肉震颤。紫杉醇应注意过敏反应,用药前询问过敏史。用药时应预防过敏反应的发生,使用中慢滴3~4小时,同时监测生命体征,发现过敏反应立即停药。
(五)铂类抗肿瘤药
顺铂、卡铂、奥沙利铂等。顺铂常见消化道反应,肾脏毒性。其骨髓抑制、听神经毒性均与剂量无关,故用药前先检查肾功能及听力,并注意鼓励患者多饮水或输液强迫利尿。卡铂的骨髓抑制较重,禁用生理盐水稀释,应使用葡萄糖稀释,否则会引起比顺铂更严重的肾脏毒性。奥沙利铂应注意外周神经毒性,表现为遇冷神经痉挛,所以患者在用药一周内禁冷,以防喉痉挛引起窒息。
三、维生素类药物
与疼痛治疗相关的主要为B族维生素,主要用于神经病理性疼痛的辅助治疗。
维生素B族有十二种以上,被世界一致公认的有九种,全是水溶性维生素,在体内滞留的时间只有数小时,必须每天补充。B族是所有人体组织必不可少的营养素,均为辅酶,参与体内糖、蛋白质和脂肪的代谢,因此被列为一个家族。
维生素B族包括维生素B 1、维生素B 2(核黄素)、维生素B 3(烟酸)、维生素B 5(泛酸)、维生素B 6(吡哆醇)、维生素B 12(氰钴胺)、维生素B 9(叶酸)、维生素B 7(生物素)。维生素B族的作用是相辅相成的,单独摄取任何一种或其中之数种,只会增加其他未补充维生素B的需要量,使摄取不足的部分因为缺乏而造成身体异常,这种现象叫维生素B族共融现象。
(一)维生素B 1
1.药理特点
维生素B 1是糖代谢中辅羧酶的重要组成成分。主要维持碳水化合物的正常代谢,能增进食欲,维持神经正常活动。维生素B 1摄入不足时,轻者表现为肌肉乏力、精神淡漠和食欲减退,重者得脚气病。主要累及神经系统、心血管系统和水肿及浆液渗出,临床以神经型为主称为干型脚气病,以水肿和心脏症状为主称为湿型脚气病。以急性心脏病变为主者称为脚气性心脏病,重病者可引起心脏功能失调、心力衰竭和精神失常。
经口服给药,在胃肠道主要是十二指肠吸收。吸收不良综合征或饮酒过多可阻止该品的吸收。肌内注射吸收迅速。吸收后可分布于机体各组织中,也可进入乳汁,体内不贮存。血浆半衰期约为0.35小时。肝内代谢,经肾排泄。
2.临床应用
用于预防和治疗维生素B 1缺乏症,如脚气病,神经炎。
3.用法用量
(1)口服,一次10mg,一日3次。
(2)肌内注射。成人重型脚气病,一次50~100mg,每天3次,症状改善后改口服;小儿重型脚气病,每日10~25mg,症状改善后改口服。
4.注意事项
(1)推荐剂量的维生素B 1几乎无毒性,过量使用可出现头痛、疲倦、烦躁、食欲缺乏、腹泻、水肿。
(2)遇碱性药物如碳酸氢钠、枸橼酸钠等可发生变质。
(3)大剂量肌内注射时,需注意过敏反应,表现为吞咽困难,皮肤瘙痒,面、唇、眼睑水肿,喘鸣等。
(二)维生素B 6
吡哆醇是机体中很多酶系统的辅酶,参与氨基酸的脱羧作用、转氨基作用、色氨酸的合成、含硫氨基酸的代谢、氨基酮戊酸形成和不饱和脂肪酸的代谢。帮助糖原子由肝脏和肌肉中释放能量,参与烟酸的形成,氨基酸的运输等。同时具有抑制呕吐、促进发育等功能。缺乏时引起呕吐、抽筋等症状。单纯维生素B 6缺乏比较少见,一般伴有多种B族维生素摄入不足的表现,临床有口炎、口唇干裂、舌炎、易激动、抑郁等症状。临床上应用维生素B 6制剂防治妊娠呕吐和放射病呕吐。
维生素B 6在体内经磷酸化生成磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺,二者都是氨基酸转氨酶的辅酶,起转移氨基的作用。磷酸吡哆醛还是某些氨基酸脱羧酶的辅酶,可促进各氨酸脱羧生成r氨基丁酸。后者对中枢神经系统具有抑制性作用,是临床上应用维生素B 6治疗婴儿惊厥和妊娠呕吐的理论基础。
维生素B 6缺乏症并不多见,因为食物中含量极为丰富,人体需要量又不多。每天仅1.5~2mg即足够用。但临床上确实发现与维生素B 6有关的症状,它们主要表现在皮肤、神经系统和红细胞生成几个方面。
皮肤:人类食用缺乏维生素B 6的膳食并用吡哆醇对抗剂去氧吡哆醇,几周内即可产生眼、鼻和口部溢脂样皮肤损害伴有舌炎和口腔炎。服用吡哆醇后皮肤损害迅速消失。
神经系统:动物和人持续食用缺乏吡哆醇的食物,可引起惊厥发作、意识障碍,维生素B 6可防止或治疗这些发作。人体的周围神经炎伴有滑液肿胀和触痛,特别是腕滑液肿胀(腕管病)是由于吡哆醇缺乏所致,用大剂量维生素B 6治疗此综合征可以好转。
辅助治疗抑郁症:维生素B 6在体内以吡哆醛的形式成为氨基酸脱羧酶和氨基酸转氨酶的组成部分,参与脂肪和氨基酸的代谢,其中包括5羟色胺的形成。其辅助抗抑郁的机制可能是:①维生素B 6是L芳香氨基酸脱羧化酶的辅酶,其可增加脱羧化酶的活性,而该酶可催化5羟色胺酸转化为5羟色胺,从而达到抗抑郁的作用。②维生素B 6是L芳香化酶的辅酶,可增加其活性,而该酶可将内膜细胞产生并弥散转运至颗粒细胞的雄激素转化为雌激素而发挥抗抑郁作用。
皮下注射、肌内或静脉注射,1次50~100mg,1日1次。若每天应用200mg,持续30天以上,可致依赖综合征。
(三)维生素B 1 2
又称钴胺素,是人体内唯一含金属的维生素。以辅酶形式参与体内一碳单位的代谢。可以通过增加叶酸的利用率影响核酸和蛋白质的合成,从而促进红细胞的发育和成熟。维生素B 12还参与胆碱的合成,缺少胆碱会影响脂肪代谢,产生脂肪肝。缺乏时引起巨幼红细胞贫血、神经系统损害和高同型半胱氨酸血症。
维生素B 12是神经系统功能健全不可缺少的维生素,参与神经组织中一种脂蛋白的形成,维护神经髓鞘的代谢与功能。缺乏维生素B 12时,可引起神经障碍、脊髓变性,并可引起严重的精神症状,可导致周围神经炎。
在疼痛治疗中,维生素B 12作为消炎镇痛液的组成部分,可以用于辅助治疗神经疼,肌肉疼,关节疼,末梢神经炎,末梢神经麻痹及脊髓炎、脊髓变性等。
肌注,成人,一日0.025~0.1mg或隔日0.05~0.2mg。用于神经炎时,用量可酌增。肌注偶可引起皮疹、瘙痒、腹泻及过敏性哮喘,但发生率低,极个别有过敏性休克,不宜滥用。痛风患者使用本品可能发生高尿酸血症。治疗巨细胞性贫血时,在起始48小时,宜查血钾,以防止低钾血症。
四、酶类药物
早期酶类药物其应用以消化及消炎为主。近代已扩至降压、凝血与抗凝血、抗氧化、抗肿瘤等多种用途。在疼痛治疗中常用的酶类药物有玻璃酸钠和胶原酶。
(一)玻璃酸钠
1.药理特点
玻璃酸钠为关节滑液的主要成分,是软骨基质的成分之一。在关节腔内起润滑作用,减少组织之间的摩擦,同时发挥弹性作用,缓冲应力对关节软骨的作用,发挥应有的生理功能。关节腔内注入高分子量、高浓度、高黏弹性的玻璃酸钠,能明显改善滑液组织的炎症反应,提高滑液中玻璃酸钠含量,增强关节液的黏稠性和润滑功能,保护关节软骨,促进关节软骨的愈合与再生,缓解疼痛,增加关节活动度。
玻璃酸钠注入关节腔内24小时,即进入滑膜、软骨表面和相邻的部分肌肉组织以及肌间空隙,且在滑液、半月板及软骨表面的浓度达到峰值。给药72小时,在关节腔内的残留量约为投药量的10%,此时在血浆的浓度达到峰值,并且在肝、脾以及肾脏中均有分布,在以上脏器中的浓度可高于血浆浓度的26倍。给药9天后,可发现极少量的代谢产物从尿中排出,绝大多数参加呼吸氧化产生二氧化碳而代谢。无论是单次给药还是多次给药,玻璃酸钠在体内的清除速率是相同的。
2.临床应用
骨性关节炎的治疗药物,用于膝骨关节炎、肩周炎等症。
3.用法用量
用于膝骨关节炎时,在膝关节腔内注射;用于肩周炎时,肩关节腔内或肩峰下滑囊内注射。一次2ml(20mg),一周1次,5周一疗程。
4.注意事项
(1)不良反应:关节腔内注射,个别患者注射部位可出现疼痛皮疹瘙痒等症状,一般23天内可自行消失,若症状持续不退应停止用药进行必要的处理。
(2)使用前必须先和室温平衡,关节腔注射使用时,要严格按照无菌操作。
(3)勿与含苯扎氯铵药物接触以免产生混浊;
(4)有关节积液时,应先将积液抽出,再注入药物。
(二)胶原酶
1.药理特点
注射用胶原酶为酶类药,在生理ph和温度下,具有水解天然胶原蛋白的作用。从而能溶解椎间盘突出的髓核和纤维环。在正常人体内就存在胶原酶,它的代谢途径为一般的蛋白质代谢。
2.临床应用
用于经保守疗法无效的腰椎间盘突出症。
3.用法用量
用氯化钠注射液2ml溶解,椎间孔内硬膜外或椎间盘内注射一次1200单位。
注射方法:患者侧卧,从脊柱后侧旁进针,在X线电视屏幕透视下,针沿腰椎横突插入L 4L 5或L 5S 1的椎间孔内硬膜外或椎间盘内注射。
4.注意事项
(1)部分患者可有腰痛加剧。必要时可注射镇痛剂缓解。
(2)严重心血管病。严重肝、肾功能不全及妊娠妇女禁用。已知对本药过敏者禁用。
(3)为防止过敏反应,在注射本品前应先静脉注射用50%葡萄糖注射液20ml稀释的地塞米松磷酸钠注射液5mg。
(4)必须由经过专业培训的医师使用。注射时,应严密观察准确的注射部位,严禁损伤神经根及周围组织。
(姜 敏 辛 艳)