患者女性，37岁，因“反复雷诺现象7 ⁺年，颜面部及肢端皮肤变硬6个月”入院。7 ⁺年前，患者无明显诱因出现双手雷诺现象，表现为遇冷或情绪激动后双手指变白-变紫-变红，保暖后可快速缓解。于当地医院就诊，诊疗不详，症状反复发作；6个月前，患者无明显诱因感颜面部及肢端皮肤变厚、变硬，不易捻起，伴手指僵硬、握拳困难，无口腔溃疡、皮疹、光过敏、口干、眼干等，症状逐渐加重，为求进一步治疗入我科。入院体格检查：生命体征平稳，神志清楚，对答切题，面具脸，蜡样光泽，颜面皱纹明显减少，唇薄，口周纹增多，张口受限，发际及颈部可见色素沉着和色素脱失。双上肢肢端皮肤变硬，不易提起，指端温度低，左手第2、3指指尖可见瘢痕小凹，无坏疽。双肺呼吸音清，双下肺吸气末可闻及少许细湿啰音。心腹查体未见异常。双下肢无水肿。全身浅表淋巴结未扪及肿大。入院后辅助检查示血常规：Hb 102g/L，WBC 3.93×10 ⁹/L，PLT 154×10 ⁹/L，肾　功：BUN 6.3mmol/L，CREA 87μmol/L，ANA 1∶1000着丝点型，SCL-70++；胸部CT：双下肺间质纤维化。心脏彩超：右房增大，肺动脉压力35mmH ₂O，前臂皮肤活检：真皮层增厚，胶原纤维增多，可见淋巴细胞和浆细胞浸润，小动脉玻璃样变性。

系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）是一种病因和发病机制尚不明确的全身性结缔组织病。临床表现包括局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化。除皮肤受累外，尚可累及肾脏、呼吸系统、消化系统等，表现为脏器的广泛纤维化。本病女性多见，发病率大约为男性的4倍，儿童相对少见。

本病具有较强的异质性，个体差异大，部分患者可出现急进性进展地弥漫性皮肤损害（弥漫性硬皮病）同时合并广泛的内脏损害；也有患者仅表现为局部皮肤损害（肢端及面部常见），无内脏受损表现，这种类型也被称为局限性硬皮病。以皮肤受累范围为主要指标，可将系统性硬化症分为下列几种（表4-13）。

本病尚无特效药物。皮肤受累范围和病变程度为诊断和评估预后的重要依据，而重要脏器累及的广泛性和严重程度决定它的预后。早期治疗的目的在于阻止新的皮肤和脏器受累，而晚期的目的在于改善已有的症状。根据2009年EULAR提出的诊疗建议及我国中华风湿病学会颁布的系统性硬化症诊治指南，系统性硬化症的治疗应该针对内脏损害，选择个体化治疗方案。

目前缺乏大样本RCT研究证实糖皮质激素治疗该病有效。一些小样本研究指出，糖皮质激素可能使早期SSc患者受益，然而，总的来说，糖皮质激素对该病的效果并不显著。既往研究提示，糖皮质激素对该病炎症期的肌肉及肺脏损害有一定疗效；在早期水肿期，对关节痛、肌痛亦有疗效。通常给药剂量为泼尼松不超过0.5mg/（kg·d），连用2～4周，渐减至维持量10～15mg/d。对该病晚期患者，特别是合并有氮质血症患者，糖皮质激素能促进肾血管闭塞性改变，故不推荐使用。

糖皮质激素需与免疫抑制剂联合治疗。常用的免疫抑制剂包括环孢素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。有研究指出，环磷酰胺与糖皮质激素联合应用，可提高疗效和减少糖皮质激素用量。

硬皮病肾危象（SRC）是风湿免疫疾病较常见急症之一，是系统性硬化症预后不良的重要因素。SRC常见于弥漫性硬皮病患者，一项针对1996例系统性硬化症患者的队列研究发现，10%～15%的弥漫性系统性硬化患者和1%～2%的局限性系统性硬化患者发生肾危象。需要注意的是，硬皮病肾危象可能与糖皮质激素的使用相关。2012年一项系统回顾研究指出有4%的早期弥漫性硬皮病患者使用糖皮质激素治疗后出现SRC，然而，文章同时指出，该类患者因起病时病情危重，联合了多种免疫抑制剂及糖皮质激素治疗，无法排除其他药物对于结果的干扰。根据2009年EULAR的诊疗建议，迄今有4项前瞻性研究显示，激素的应用与发生硬皮病肾危象有关，故对使用激素者，应严密监测患者的血压和肾脏功能（C级推荐）。对于发生SRC患者，应积极控制血压，给予血管转换酶抑制剂（C级推荐），激素使用与肾脏结局和死亡率之间无明显的相关性。33%～50%的患者将发生需要终身透析或早逝等的严重后果。

研究表明，结缔组织疾病相关性肺动脉高压（CTD-PAH）与原发性肺动脉高压（PAH）的发病机制略有不同，自身免疫和炎症过程可能参与CTD-PAH的发生。因此，当结缔组织疾病合并肺动脉高压时，除了使用降肺动脉压药物，同时还应联用免疫抑制剂及糖皮质激素治疗原发疾病，药物剂量根据病情调整。

肺间质纤维化较常见于SSc患者。SSc合并进展型肺间质纤维化时，可使用中大剂量激素治疗，如泼尼松0.5～1mg/（kg·d）。同时联用环磷酰胺治疗。激素在4～6周后减量，每周减量5%～10%，以<10mg/d泼尼松维持治疗。

本案患者病程中出现雷诺现象，颜面部及肢端皮肤硬化，查体见颜面部及肢端皮肤变硬，不易捻起，肢端血管缺血改变。辅助检查示SCL-70 ++，双下肺间质纤维化，皮肤活检支持硬皮病改变。因此本案患者考虑诊断为系统性硬化症，肺间质纤维化，肺动脉压力轻度升高。初始治疗给予泼尼松30mg/d口服，联合秋水仙碱（0.5mg，每天1次）、环磷酰胺（50mg，每天1次），同时给予保胃、补钙、降肺动脉压等对症支持治疗。治疗后，患者心累、气促、雷诺现象较前好转出院。出院后泼尼松减量至10mg/d维持治疗。

对糖皮质激素类药物过敏；严重精神病史；癫痫；活动性消化性溃疡；新近胃肠吻合术后；骨折；创伤修复期；单纯疱疹性角、结膜炎及溃疡性角膜炎、角膜溃疡；严重高血压；严重糖尿病；未能控制的感染（如水痘、真菌感染）；活动性肺结核；较严重的骨质疏松；妊娠初期及产褥期；寻常型银屑病。

但是，若有必须用糖皮质激素类药物才能控制疾病，挽救患者生命时，如果合并上述情况，可在积极治疗原发疾病、严密监测上述病情变化的同时，慎重使用糖皮质激素类药物。

库欣综合征、动脉粥样硬化、肠道疾病或慢性营养不良的患者及近期手术后的患者慎用。急性心力衰竭、糖尿病、有精神病倾向、青光眼、高脂蛋白血症、高血压、重症肌无力、严重骨质疏松、消化性溃疡病、妊娠及哺乳期妇女应慎用，感染性疾患必须与有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用；儿童也应慎用。

1）总体上说，目前无针对于SSc的明确有效治疗，多数患者最终出现内脏病变。糖皮质激素对于该病的治疗效果尚不确切，并且可能SRC发生。因此，在选用糖皮质激素时，应严格把握适应证及禁忌证。在使用过程中，严密监测血压及肾功变化。

2）预防激素副作用：①骨质疏松：需要长期使用糖皮质激素治疗的患者，及时补充钙剂及维生素D，同时应注意补充抗骨质疏松的相关药物，如抑制破骨细胞的二磷酸盐、调整钙、磷代谢制。②消化道出血：糖皮质激素可诱发消化性溃疡，对有该类病史的患者应该慎重选用激素。在使用糖皮质激素过程中，应加用质子泵抑制剂和胃黏膜保护剂，并适当减少剂量和缩短疗程。糖皮质激素与非甾体抗炎药合用时，胃肠道风险加倍，应相对选用选择性COX-2抑制剂。③感染：长期使用激素可抑制机体免疫反应，应注意预防感染发生。

1）雷诺现象：劝患者勿吸烟，手足避冷、保暖。可用钙通道拮抗剂、前列腺素E ₁等药物治疗。双嘧达莫（潘生丁）和小剂量阿司匹林均有抑制血小板聚集作用。手指坏疽部位可外用硝酸甘油贴膜。此外，血清紧张素受体拮抗剂、血清紧张素重新摄取抑制剂等对雷诺现象也有较好疗效。

2）反流性食管炎：告知患者要少食多餐，餐后取立位或半卧位。可服用组胺受体阻断剂（西咪替丁或雷尼替丁等）或质子泵抑制剂（奥美拉唑等）降低胃酸。如有吞咽困难，可用多潘立酮等增加胃肠动力药物。腹部胀满可间断服用广谱抗生素。

3）硬皮病患者应经常监测血压，发现血压升高应及时处理。早期控制血压增高，可预防肾危象出现。肾小血管受累会影响肾脏血液灌注，进而导致肾小球旁器释放肾素，通过血管紧张素Ⅱ的作用肾素可引起血管进一步收缩，形成一个恶性循环。在这种情况下，可用血管紧张素转换酶抑制剂如卡托普利、依那普利、贝那普利等药物。如发生尿毒症，需进行血液透析和肾移植。

1）荟萃分析显示，硝苯地平和静脉用伊洛前列素可降低雷诺现象的发作频率和严重性。硝苯地平应作为治疗雷诺现象的一线用药，而严重雷诺现象常静脉用伊洛前列素或其他的类前列腺素（A级推荐）。

2）2项RCT研究表明，静脉注射类前列腺素（尤其是伊洛前列素）可治愈患者的指趾端溃疡，故对活动性指趾端溃疡应选静脉用类前列腺素（尤其是伊洛前列素）（A级推荐）。

3）波生坦对活动性指趾端溃疡疗效不确定。2项高质量RCT研究显示，波生坦可预防弥漫型患者的指趾端溃疡（尤其是多处溃疡）。当钙离子拮抗剂和类前列腺素治疗无效后，应考虑用波生坦治疗弥漫型患者的多发性指趾端溃疡（A级推荐）。

1）2项质量高的RCT研究显示，波生坦可改善患者的运动能力、功能分级和某些血流动力学指标，强烈建议波生坦用于肺动脉高压的治疗（A或B级推荐）。

2）2项高质量的RCT研究显示，西他生坦可改善肺动脉高压患者的运动能力、功能分级和某些血流动力学指标。当前，也可考虑西他生坦治疗肺动脉高压（A或B级推荐）。

3）一项高质量的RCT研究显示，昔多芬可改善肺动脉高压患者的运动能力、功能分级和某些血流动力学指标，可考虑使用昔多芬治疗肺动脉高压（A或B级推荐）。

4）一项高质量的RCT研究显示，连续静脉注射依前列醇可改善肺动脉高压患者运动能力、功能分级和某些血流动力学指标。突然中断药物可威胁生命。对于严重的肺动脉高压患者可使用依前列醇静脉注射（A级推荐）。

2项RCT研究表明，甲氨蝶呤可改善早期弥漫型的皮肤评分，但对其他器官病变的益处尚未确定。对于早期的弥漫型皮肤病变可使用甲氨蝶呤（A级推荐）。

尽管环磷酰胺有一定的毒性，但根据2项高质量的RCT研究，它仍推荐用于肺纤维化的治疗（A级推荐）。

1）尽管缺乏RCT依据，但专家一致认为血管转换酶抑制剂可用于硬皮病肾危象的治疗（C级推荐）。

2）4项前瞻性研究显示，激素的应用与发生硬皮病肾危象有关，故对使用激素者，应严密监测患者的血压和肾脏功能（C级推荐）。

1）尽管缺乏RCT依据，专家一致认为质子泵抑制剂可用于预防胃肠道反流、食管溃疡和狭窄（B级推荐）。

2）尽管缺乏RCT依据，专家一致认为促动力药可用于胃肠道的运动障碍（如吞咽困难、胃食管反流性疾病、早期饱胀、胃胀气和假性梗阻等（C级推荐）。

3）尽管缺乏RCT依据，专家一致认为，因细菌生长旺盛导致的肠吸收不良，抗生素交替使用可能对患者有益（D级推荐）。

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