上QQ阅读APP看书，第一时间看更新
4.3 炎性肌病
【病例】
患者男性，45岁，因“皮疹3 +个月，肌痛、肌无力1个月，吞咽困难10天”入院。3 +个月前，患者无明显诱因出现眼睑水肿，颈前、胸、背部红色皮疹，无瘙痒、脱屑、疼痛等，于当地医院就诊，诊断为“皮炎”，治疗不详，治疗无明显缓解。1个月前，患者无明显诱因出现四肢近端肌肉疼痛，伴肌无力，上举及下蹲不能，伴双手关节近端指间关节、掌指关节肿痛，未予治疗。10天前，患者肌肉疼痛，肌无力症状加重，出现吞咽干性食物困难伴咽部异物感，无声嘶、饮水呛咳等，为进一步治疗收入院。入院查体：神志清楚，慢性病容，眶周见紫红色水肿斑，内眦红斑，颈部、胸前V区、背部散在红色充血性皮疹，压之褪色，不高出皮肤，无脱屑、溃烂等。双手近端指间关节、掌指关节、双肘关节伸面、臀部坐骨结节区见紫红色皮疹，伴脱屑，部分见破溃，痂壳覆盖。颈肌肌力2级，双上肢近端肌力3级，双下肢近端肌力4级，四肢远端肌力正常。入院后辅助检查示肌酶1976IU/L；肌电图示肌源性损害；肌活检示肌纤维大小不一，细胞肿胀，横纹消失，可见肌细胞再生，肌内膜及血管周见炎症细胞浸润；ANA 1∶100，ENA谱（-），补体正常；胸部HRCT示双肺底见间质性病变。
【疾病概述】
特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathies，IIM）是以横纹肌非化脓性炎症为特征的一类结缔组织疾病，分为多发性肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（dermatomyositis，DM），包涵体肌炎（inclusion body myositis，IBM）等（表4-8）。临床上以PM和DM最常见。我国PM/ DM发病率尚不清楚，国外报道约为0.6/万～1/万，女性多于男性。成人和儿童均可发病。
【糖皮质激素适应证及给药方案】
PM/DM是一组异质性疾病，临床表现多样，应该遵循个体化治疗。根据2010年中华风湿病学会诊疗指南，糖皮质激素仍然是治疗炎性肌病的首选用药。根据病情不同，给药方案包括以下几个方面：
（1）泼尼松治疗：
PM/DM的治疗可常规选择泼尼松（或剂量相当的其他糖皮质激素）每日口服治疗，剂量为1mg/（kg·d）。治疗目标为皮疹及肌无力症状得到改善、血清肌酶水平、炎症指标（血沉、CRP等）趋于正常，维持4～8周后，可考虑泼尼松缓慢减量（减量方案见本章概述），减至能够控制病情的最小剂量维持治疗。若减药过快或停药造成疾病复发，可重新使用糖皮质激素治疗，适度加大激素剂量，依然可取得良好疗效。
（2）冲击治疗：
当伴有严重肌病的患者，或合并有吞咽肌、心肌受累以及进展性的肺间质纤维化时，在排除感染的情况下可采用甲泼尼龙冲击治疗，剂量为500～1000mg/d，疗程为3～5天，后续治疗可改为泼尼松1mg/（kg·d）口服治疗并同时加用免疫抑制剂。免疫抑制剂的选择包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺等。
（3）合并肺间质纤维化的激素治疗：
表4-8 国际合作组织的分类诊断标准
续表
根据既往研究，PM/DM患者合并肺间质病变（ILD）的发生率约为8%～65%。ILD病死率高，治疗效果差，是炎性肌病严重的并发症之一，也是该病预后不良的独立危险因素。根据患者的临床特点，可将PM/DM合并ILD分为4个亚型，即急性或亚急性肺间质肺炎型、缓慢进展型、缓慢进展型急性或亚急性加重、无症状型。对于缓慢进展型或无症状型患者，不必加大糖皮质激素用量，治疗方案同PM/DM常规治疗方案，根据肌肉损伤情况，调整泼尼松用量。对于急性或亚急性肺间质肺炎型及缓慢进展型急性或亚急性加重的患者，在排除感染的情况下应积极采用甲泼尼龙冲击疗法治疗，并联合免疫抑制剂（环磷酰胺、环孢素），酌情给予丙种球蛋白治疗。值得注意的是，有文献报道超过一半的PM/DM合并ILD的患者，糖皮质激素治疗无效。另有研究指出，糖皮质激素的治疗效果与肺间质病变的病理类型相关，治疗最好的类型为闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）和非特异性间质性肺炎（NSIP），对于普通型间质性肺炎（UIP）基本无效。
（4）包涵体肌炎治疗：
包涵体肌炎（IBM）是一种少见的特发性炎性肌肉疾病，好发于中老年人，男性多见；以隐袭起病，缓慢进行性肌无力和肌萎缩为主要临床特点。糖皮质激素与免疫抑制剂对IBM无明显疗效为区别于其他炎性肌病的特征之一。激素不仅不能降低空泡样肌纤维和淀粉样蛋白沉积，甚至可能加重肌细胞内淀粉样蛋白的蓄积和诱发类固醇肌病，但可使血清CK水平降低，使患者在短期内可以出现病情的稳定或改善。目前有研究应用阿仑单抗治疗IBM，认为可逆转IBM的病程进展，但尚未有双盲及安慰剂对照研究。研究显示IVIG联用或不联用激素以及β-干扰素都对IBM治疗无效。激素治疗可使IBM患者血清CK水平下降，减轻肌组织内炎性细胞的浸润，但对肌细胞内淀粉样物的沉积无改善，也不能缓解患者肌无力的进展。考虑激素治疗的多种副作用，似乎对IBM患者使用激素治疗弊大于利。也有个案报道Jo-1抗体阳性的IBM患者激素治疗有效。IVIG经随机、对照试验已证实对IBM治疗无效。其他免疫抑制剂如CTX、AZA、MTX、CsA及血浆置换、全身放疗等对IBM的治疗也同样被证明无效。目前有报道运用抗T细胞球蛋白和Etanercept治疗可改善患者症状。但也缺乏随机对照试验证实。
（5）外用激素：
DM患者皮损处可外用糖皮质激素联合口服羟氯喹治疗。
【病例分析】
患者患病过程中有皮疹，肌肉疼痛，肌无力，吞咽困难表现，查体见皮疹在眶周，内眦，颈前，胸背部分布，多个关节伸面见Gottron征，近端肌力明显降低，辅助检查示肌酶增高，肌电图、肌活检符合DM诊断。因此考虑患者为重症DM，伴有吞咽肌受累。首选糖皮质激素治疗。采用静脉甲泼尼龙冲击疗法，给予静脉输注甲泼尼龙500mg/d×3天，联合甲氨蝶呤、羟氯喹治疗，同时给予保胃、补钙及对症支持治疗。冲击治疗后，激素调整为甲泼尼龙80mg/d×7天，患者症状明显改善，激素减量至口服泼尼松60mg/d后出院。
【禁忌证】
（1）尽量避免使用糖皮质激素的情况：
对糖皮质激素类药物过敏；严重精神病史；癫痫；活动性消化性溃疡；新近胃肠吻合术后；骨折；创伤修复期；单纯疱疹性角、结膜炎及溃疡性角膜炎、角膜溃疡；严重高血压；严重糖尿病；未能控制的感染（如水痘、真菌感染）；活动性肺结核；较严重的骨质疏松；妊娠初期及产褥期；寻常型银屑病。
但是，若有必须用糖皮质激素类药物才能控制疾病，挽救患者生命时，如果合并上述情况，可在积极治疗原发疾病、严密监测上述病情变化的同时，慎重使用糖皮质激素类药物。
（2）慎重使用糖皮质激素的情况：
库欣综合征、动脉粥样硬化、肠道疾病或慢性营养不良的患者及近期手术后的患者慎用。急性心力衰竭、糖尿病、有精神病倾向、青光眼、高脂蛋白血症、高血压、重症肌无力、严重骨质疏松、消化性溃疡病、妊娠及哺乳期妇女应慎用，感染性疾患必须与有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用；儿童也应慎用。
【注意事项】
（1）类固醇肌炎：
是指使用皮质类固醇激素治疗中发生的肌无力和萎缩性肌病。目前该病病因尚不十分明确，可能与糖皮质激素可干扰骨骼肌蛋白质和能量代谢，抑制成肌细胞增殖和分化，破坏骨骼肌细胞相关。类固醇肌病可分为急性和慢性两种类型。急性类固醇肌病通常发生在大剂量静脉使用糖皮质激素后，临床表现可见骤然发生的肌无力和肌痛，累及全身，严重者可发生横纹肌溶解和呼吸肌受累，实验室检查可发现血清肌酸激酶等升高；慢性类固醇肌病相对多见，起病隐匿，主要表现为下肢近端肌群和骨盆带肌对称性的肌无力，还可累及肩胛带肌，血清肌酸激酶等多正常，而尿肌酸和尿肌酸与肌酐比等指标则明显升高，肌电图可见肌源性损害。肌肉病理学检查诊断类固醇肌病无特异性，急性类固醇肌病可见肌纤维弥漫性损害；而慢性类固醇肌病主要为Ⅱ型肌纤维选择性萎缩，不伴有肌细胞变性，再生及炎细胞浸润。
类固醇肌病的发病与糖皮质激素的类型、剂量、疗程和给药方式等均有关。氟化糖皮质激素（如地塞米松）较非氟化糖皮质激素（如泼尼松）更易诱发肌病。
类固醇肌病在糖皮质激素治疗炎性肌病过程中时有发生，其症状采用往往被本病的肌肉损害所掩盖。因此，在使用糖皮质激素治疗炎性肌病时，需密切观察症状、体征、肌酶谱变化。若发现患者治疗反应与常规进程不符时，需考虑类固醇肌病可能，及时处理。
（2）糖皮质激素抵抗：
临床工作不难发现，部分PM/ DM患者存在糖皮质激素抵抗现象，这种现象可能与糖皮质激素受体的变化相关。研究表明，细胞对糖皮质激素的反应性与GR含量有关。有研究发现DM/PM患者GRa、GRβmRNA表达水平的变化，导致GRa与GRβ比例失调，使组织细胞对激素的敏感性降低，因此导致PM/DM患者对糖皮质激素治疗反应不同。总的来说，对激素反应好的PM/DM患者，应选择糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗；对激素抵抗的PM/DM患者，应选择免疫抑制剂、免疫调节剂、静脉输注丙种球蛋白等治疗方案。
（3）激素应用副作用及处理
1）骨质疏松：需要长期使用糖皮质激素治疗的患者，及时补充钙剂及维生素D，同时应注意补充抗骨质疏松的相关药物，如抑制破骨细胞的二磷酸盐、调整钙、磷代谢制剂。
2）消化道出血：糖皮质激素可诱发消化性溃疡，对有该类病史的患者应该慎重选用激素。在使用糖皮质激素过程中，应加用质子泵抑制剂和胃黏膜保护剂，并适当减少剂量和缩短疗程。糖皮质激素与非甾体抗炎药合用时，胃肠道风险加倍，应相对选用选择性COX-2抑制剂。
3）感染：长期使用激素可抑制机体免疫反应，应注意预防感染发生。
4）糖皮质激素能够引起内分泌代谢紊乱。在给予糖皮质激素治疗期间，应监测血压、血糖及血脂变化。一过性的血压增高在激素减量后可自行恢复，血压增高明显者，应及时加用降压药物。血糖及血脂增高也是糖皮质激素常见的副作用，炎性肌病合并既往血糖升高患者应每日监测血糖，必要时给予胰岛素治疗。
（崔贝贝 尹耕）
参考文献
1.Douglas WW，Tazelaar HD，Hartman TE，et al.Polymyositis.Dermatomyositis associated interstitial lung disease.Am J respir Crit Care Med，2001，164（7）：1182-1185.
2.Latres E，Amini AR，Amini AA，et al.Insulin-like growth factor-1 （IGF-1）inversely regulates atrophy-induced genes via the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt/mammalian target of rapamycin （PI3K/Akt/mTOR）pathway.J Biol Chem，2005，280（4）：2737-2744.
3.Limaye VS，Blumbergs PRoberts-Thomson PJ.Idiopathic inflammatory myopathies.Internal Medicine Journal，2009，39：179-190.
4.中华医学会风湿病学分会.系统性红斑狼疮诊治指南（草案）.中华风湿病学杂志，2003，7（8）：508-513.