第二节　细胞、组织的损伤

当机体内外环境改变超过组织和细胞的适应能力后，可引起受损细胞和细胞间质发生物质代谢、组织化学、超微结构乃至光镜和肉眼可见的异常变化，称为损伤（injury）。由于引起损伤因素的性质、持续时间和强度不同，也由于受损细胞的种类、所处状态、适应性和遗传性的不同，决定了损伤的方式和结果。较轻的细胞损伤是可逆性的，其形态改变通常称为变性；较严重的细胞损伤是不可逆的，最终引起细胞死亡。

一、变性

变性（degeneration）是指由于细胞物质代谢障碍，细胞或细胞间质内出现异常物质或正常物质异常蓄积的现象，通常伴有细胞功能低下。细胞损伤后其自身缺乏相应的代谢、清除或转运利用机制，使这些正常或异常物质的产生过多或产生速度过快，聚积在细胞器、细胞质、细胞核或细胞间质中。此类损伤去除病因后可恢复正常，故也称可逆性损伤（reversible injury）。

★考点提示：变性的概念

（一）细胞水肿

细胞水肿（cellular swelling），或称水变性（hydropic degeneration），是细胞损伤中最常见的改变。常见于肝、肾、心等器官的实质细胞。产生原因主要是缺氧、感染、中毒、高热等。正常情况下，细胞内外的水分子互相交流，协调一致，保持着机体内环境的稳定。在损伤因素作用下线粒体受损，ATP生成减少，细胞膜Na＋-K＋泵功能障碍，使细胞内Na＋和水的过多积聚导致细胞水肿。之后，无机磷酸盐、乳酸和嘌呤核苷酸等代谢产物的蓄积，可增加渗透压负荷，进一步加重细胞水肿。

1．病理变化

光镜下，病变初期细胞体积增大，胞质内可见红染细颗粒状物（颗粒变性），电镜下观察为肿胀的线粒体和内质网；若水、Na＋进一步积聚，则细胞肿大明显，胞质高度疏松呈空泡状，细胞核也可肿胀（胞质疏松化）；甚至整个细胞膨大如气球，故有气球样变（ballooning change）之称（图2-5，见书末彩图），可见于病毒性肝炎时的肝细胞。有时细胞水肿的改变不易在光镜下识别，而整个器官的改变却可能较明显。肉眼观察受累器官体积增大，包膜紧张，切面外翻，颜色变淡，失去正常组织的光泽，也称之为浑浊肿胀（图2-6，见书末彩图）。

★考点提示：水变性的病理变化

2．结局

轻度的细胞水肿，在病因消除后可以恢复，但较重的细胞水肿使细胞功能下降。如心肌细胞水肿致心肌收缩力减弱；肾小管上皮细胞水肿除影响功能外，可致细胞膜破裂，细胞内的蛋白成分进入管腔，随尿排出，因而尿液中可检出少量蛋白。

（二）脂肪变性

正常情况下，除脂肪细胞外的实质细胞内一般不见或仅见少量脂滴。如这些细胞中出现脂滴或脂滴明显增多，则称为脂肪变性（fatty degeneration）。多发生于肝、心、肾等实质器官，与感染、酗酒、中毒、缺氧、营养不良、糖尿病及肥胖有关。

肝脏是脂肪代谢的重要场所，所以肝脂肪变最为常见。正常时，血液中的脂肪酸进入肝细胞后经多条途径代谢，其中任何一条途径发生异常，均可引起肝脂肪变。

①肝细胞质内脂肪酸增多：如高脂饮食或营养不良时，体内脂肪组织分解，过多的游离脂肪酸经由血液入肝；或因缺氧致肝细胞乳酸大量转化为脂肪酸；或因氧化障碍使脂肪酸利用下降，脂肪酸相对增多。

②甘油三酯合成过多：如酗酒可改变线粒体和滑面内质网的功能，促进α-磷酸甘油合成新的甘油三酯。

③脂蛋白、载脂蛋白减少：缺氧中毒或营养不良时，肝细胞中脂蛋白、载脂蛋白合成减少，细胞输出脂肪受阻而堆积于细胞内。

1．病理变化

轻度脂肪变，肉眼观受累器官可无明显变化。随着病变的加重，脂肪变的器官体积增大，淡黄色，边缘圆钝，触之有油腻感（图2-7，见书末彩图）。电镜下，细胞质内脂肪聚集为脂肪小体，进而融合成脂滴。光镜下见脂肪变的细胞质中出现大小不等的球形脂滴，大者可充满整个细胞而将胞核挤至一侧。在石蜡切片中，因脂肪被有机溶剂溶解，故脂滴在HE切片中呈空泡状（图2-8，见书末彩图）。在冰冻切片中，应用苏丹Ⅲ或锇酸等特殊染色，可将脂肪与其他物质区别开来，前者将脂肪染成橘红色，后者将其染成黑色。

心肌脂肪变常累及左心室内膜下和乳头肌部位，慢性酒精中毒或缺氧可引起。脂肪变心肌呈黄色，与正常心肌的暗红色相间，形成黄红色斑纹，称为“虎斑心”。有时心外膜增生的脂肪组织可沿间质伸入心肌细胞间，称为心肌脂肪浸润（fatty infiltration），并非心肌脂肪变性。

2．结局

轻度肝脂肪变通常是可复性。显著弥漫性肝脂肪变称为脂肪肝（fatty liver），可进展为肝坏死和肝硬化。重度心肌脂肪浸润可致心脏破裂，引发猝死。

（三）玻璃样变性

玻璃样变性（hyalinization）又称透明变性（hyaline degeneration），是指细胞内或间质中出现半透明状蛋白质蓄积，HE染色呈现嗜伊红均质状。玻璃样变仅是形态学的描述，不同的组织，发生玻璃样变的原因、机制有所不同。它可以发生在血管壁、结缔组织，有时也可见于细胞内。

1．血管壁玻璃样变性

血管壁玻璃样变性常见于缓进型高血压和糖尿病的肾、脑、脾等脏器的细动脉壁，又称细动脉硬化（arteriolosclerosis）。高血压时，全身细小动脉持续性痉挛，导致血管内膜缺血受损，通透性增高，血浆蛋白渗入内膜下，在内皮细胞下凝固，呈均匀、嗜伊红无结构的物质（图2-9，见书末彩图）。此外，内膜下的基膜样物质也增多。上述改变可使细小动脉管壁增厚、变硬，管狭狭窄，甚至闭塞，受累脏器局部缺血。由于玻璃样变的细动脉壁弹性减弱，脆性增加，易继发扩张、破裂和出血。

2．结缔组织玻璃样变性

结缔组织玻璃样变性见于萎缩的子宫和乳腺间质、瘢痕组织、动脉粥样硬化纤维斑块及各种坏死组织的机化等，是生理性和病理性结缔组织增生、胶原纤维老化的表现。肉眼观察呈灰白色，质韧半透明，缺乏弹性。其特点是胶原蛋白交联、变性、融合，增生的胶原纤维增粗，其间少有血管和纤维细胞。

3．细胞内玻璃样变性

多种原因引起细胞质内出现大小不等、均质红染的圆形小体。如某些肾脏疾病，因肾小球毛细血管通透性增加，大量蛋白自血液滤出，肾小管上皮细胞重吸收原尿中的蛋白质，与溶酶体融合，形成玻璃样小滴；慢性炎症时，浆细胞粗面内质网中免疫球蛋白蓄积，形成Rusell小体；酒精性肝病时，肝细胞中间丝前角蛋白变性，形成Mallory小体等。

★考点提示：玻璃样变性的常见类型

（四）黏液样变性

黏液样变性（mucoid degeneration）指间质内出现黏多糖（透明质酸等）和蛋白质的蓄积。常见于间叶组织肿瘤、动脉粥样硬化斑块、风湿病灶和营养不良的骨髓和脂肪组织等。肉眼见组织肿胀，切面灰白透明，似胶冻状。光镜下，病变部位间质疏松，内有多突起的星芒状纤维细胞，散在于灰蓝色黏液基质中。甲状腺功能低下时，全身真皮及皮下组织的基质中有类黏液样物质及水分潴留，形成有特征的黏液性水肿（myxedema）。这是由于甲状腺功能低下，透明质酸酶活性受抑制，透明质酸降解减弱所致。

（五）病理性色素沉着

色素（pigments）是机体组织中的有色物质。色素在细胞内、外的异常蓄积称为病理性色素沉着（pathological pigmentation）。沉着蓄积的色素主要由机体细胞生成的（内源性色素），如含铁血黄素、脂褐素、黑色素、胆红素等；随空气吸入肺内的炭尘、煤尘和文身、绣眉时注入皮内的着色物质属于外源性色素沉着。

（六）病理性钙化

在骨和牙齿之外的组织中有固体的钙盐沉积，称为病理性钙化（pathologic calcification）。沉积的钙盐主要成分是磷酸钙和碳酸钙及少量铁、镁或其他矿物质，可位于细胞内或细胞外。组织内有少量钙盐沉积时，肉眼难以辨认；当沉积到一定量时，肉眼可见灰白色颗粒状或团块状坚硬的物质，触之有砂粒感或石砾感。显微镜下呈蓝色颗粒状至片块状。X线下显示出不透光的高密度阴影。

病理性钙化因其发生的原因不同分为营养不良性钙化和转移性钙化两种。

1．营养不良性钙化

营养不良性钙化（dystrophic calcification）是指钙盐沉积于坏死或即将坏死的组织或异物中。常发生在结核坏死灶、脂肪坏死灶、动脉粥样硬化斑块、陈旧性血栓、瘢痕组织及过期妊娠的胎盘等。患者体内钙磷代谢正常。其发生可能与局部碱性磷酸酶增多有关。

2．转移性钙化

由于全身的钙、磷代谢失调（高血钙）而致钙盐沉积于未受损的组织内，称为转移性钙化（metastatic calcification）。此种钙化较少见，主要见于甲状旁腺功能亢进症、维生素D摄入过多、某些骨肿瘤引起骨质严重破坏时，常发生钙盐沉积的部位有血管及肾、肺和胃的间质组织。

病理性钙化如果沉积的量少，有时可被溶解、吸收；当大量的钙盐沉积时可导致组织变形、硬化和功能障碍。如血管壁钙化后可以变硬、变脆，容易引起破裂出血；心瓣膜在变性、坏死基础上的钙化则可使瓣膜变硬、变形，从而引起血流动力学改变。转移性钙化中，未受损的肾、肺、胃黏膜的钙盐沉积，可使这些组织本身功能下降甚至丧失。

★考点提示：病理性钙化的类型

二、细胞死亡

细胞受到严重损伤累及细胞核时，呈现代谢停止、结构破坏和功能丧失等不可逆性变化，即细胞死亡（cell death），是涉及所有细胞的最重要的生理病理变化，属于不可逆性损伤（irreversible injury）。主要有两种类型，即坏死和凋亡。凋亡主要见于细胞的生理性死亡，但也见于某些病理过程；坏死则是细胞病理性死亡的主要形式，两者的发生机制、生理病理学意义、形态学和生化特点各不相同。

（一）坏死

坏死（necrosis）是活体内局部组织、细胞以酶溶性变化为特点的细胞死亡，是细胞病理性死亡的主要形式。坏死大多由可逆性损伤发展而来，也可因致病因素较强直接导致，但其基本表现是细胞肿胀、细胞器崩解和蛋白质变性。

1．坏死的病变

细胞死亡若干小时后光镜下才能作出判断。

（1）细胞核的变化　细胞核的变化是细胞坏死的主要标志，表现如下。

①核固缩（pyknosis）：由于核脱水使细胞核染色质DNA浓聚、皱缩，核体积减小，嗜碱性增强，提示DNA转录合成停止。

②核碎裂（karyorrhexis）：核染色质崩解为小碎片，核膜破裂，染色质碎片分散在胞质内，亦可由核固缩裂解成碎片而来。

③核溶解（karyolysis）：非特异性DNA酶和蛋白酶激活，分解核DNA和核蛋白，细胞核失去对碱性染料的亲和力，因而染色变淡，甚至只能见到核的轮廓。最后，死亡细胞核在1～2天内将会完全消失。

（2）细胞质的变化　由于胞质嗜碱性物质核蛋白体减少丧失、胞质变性蛋白质增多、糖原颗粒减少等原因，胞质对酸性染料伊红的亲和力增加，使坏死细胞胞质红染呈嗜酸性。

（3）间质的变化　在各种溶解酶的作用下，间质的基质崩解，胶原纤维肿胀、崩解、断裂或液化。最后坏死细胞和崩解的间质融合成一片模糊的颗粒状、无结构的红染物质。

肉眼观察，早期坏死组织肉眼不易辨认，当坏死数小时后可表现为：①外观苍白、浑浊失去正常组织的光泽；②失去弹性，捏起或切断组织时回缩不良；③动脉无搏动，失去正常组织的血液供应；④无正常组织的感觉和运动功能。临床上谓之失活组织，应予及时切除。

★考点提示：细胞坏死的标志

2．坏死的类型

坏死组织中由于酶的分解作用或蛋白质变性所占地位的不同，会出现不同的形态学变化，通常分为以下几种类型。

★考点提示：坏死的类型及凝固性坏死的特点

（1）凝固性坏死（coagulative necrosis） 坏死组织因为失水变干、蛋白质凝固，而变为灰白色或黄白色比较干燥结实的凝固体，称为凝固性坏死。凝固性坏死常因缺血缺氧、细菌毒素、化学腐蚀剂作用引起，多见于心、肝、肾、脾等实质器官。肉眼观，坏死灶干燥，呈灰黄或灰白色，与健康组织间界限多较明显，坏死灶周围出现一暗红色出血带（图2-10，见书末彩图）。镜下：细胞的结构消失，而组织结构轮廓仍可保存。如心肌的凝固性坏死，心肌细胞的核消失，但心肌细胞的轮廓仍存在（图2-11，见书末彩图）。

干酪样坏死（caseous necrosis）：是凝固性坏死的一个特殊类型。在结核病时，因病灶中结核杆菌含脂质较多，肉眼观坏死区呈黄色，质软，状似干奶酪，故称为干酪样坏死。镜下为无结构颗粒状红染物，因组织分解比较彻底，所以看不到坏死部位原有组织结构的轮廓。

（2）液化性坏死（liquefactive necrosis） 由于坏死组织中可凝固的蛋白质少，或坏死细胞自身及浸润的中性粒细胞等释放大量水解酶，或组织富含水分和磷脂，使组织坏死后易发生溶解液化，称为液化性坏死。如脑组织因蛋白含量少，水及磷脂较多，坏死过程中常形成囊状软化灶，故脑液化性坏死又称脑软化。急性胰腺炎时，细胞释放胰酶分解消化胰周围脂肪组织也可形成液化性坏死。乳房创伤时脂肪细胞破裂，可分别引起酶解性或创伤性脂肪坏死（fat necrosis），也属液化性坏死范畴。脂肪坏死后，释出的脂肪酸和钙离子结合，形成肉眼可见的灰白色钙皂。镜下特点为死亡细胞完全被消化，局部组织快速被溶解。

（3）坏疽（gangrene） 是指局部组织大块坏死并继发腐败菌感染。坏死组织经腐败菌分解产生硫化氢，后者与血红蛋白中分解出来的铁结合形成硫化铁，使坏死组织呈黑色。根据发生的原因及形态特点，坏疽分为三种类型。

★考点提示：坏疽的概念与坏疽的类型

①干性坏疽（dry gangrene）：常见于四肢末端，如动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎和冻伤等疾病，此时动脉阻塞但静脉回流通畅，故水分散失较多，坏死区干燥皱缩呈黑色，与正常组织界限清楚。在坏死类型上，干性坏疽多为凝固性坏死。

②湿性坏疽（moist gangrene）：多发生于与外界相通的内脏，如肺、肠、子宫、阑尾、胆囊等，也发生于动脉阻塞及静脉回流受阻的肢体。此时由于坏死组织含水分较多，适合腐败菌生长，故腐败菌感染严重，局部肿胀呈蓝绿色或污黑色。腐败菌分解蛋白质，产生吲哚、粪臭素等，造成恶臭。由于病变发展较快，炎症比较弥漫，故坏死组织与周围正常组织界限不清（图2-12，见书末彩图）。有毒的分解产物及细菌毒素被吸收后，患者可出现明显的中毒症状。在坏死类型上，湿性坏疽则可为凝固性坏死和液化性坏死的混合物。

★考点提示：干性坏疽与湿性坏疽的区别

③气性坏疽（gas gangrene）：属于湿性坏疽的一种特殊类型，主要见于深达肌肉的开放性创伤，并合并产气荚膜杆菌等厌氧菌感染，细菌分解坏死组织产生大量气体，使坏死组织内含有大量气泡，按之有捻发感。气性坏疽病变发展迅速，中毒症状明显，后果严重，需紧急处理。

（4）纤维素样坏死（fibrinoid necrosis） 旧称纤维素样变性，是发生在结缔组织及小血管壁的一种坏死形式。病变部位形成细丝状、颗粒状或小条块状无结构物质，镜下呈强嗜伊红染色，由于其与纤维素染色性质相似，故名纤维素样坏死。见于某些超敏反应性疾病，如风湿病、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、新月体性肾小球肾炎，以及急进型高血压、胃溃疡底部小血管等，其发生机制与抗原-抗体复合物引发的胶原纤维肿胀崩解、结缔组织免疫球蛋白沉积或血浆纤维蛋白渗出变性有关。

3．坏死的结局

（1）溶解吸收　较小的坏死，可由来自坏死组织本身及周围中性粒细胞释放的水解酶将其溶解液化，然后由淋巴管或血管吸收；不能吸收的碎片，则由巨噬细胞吞噬清除。

（2）分离排出　较大坏死灶不易被完全溶解吸收，其周围发生炎症反应，白细胞释放蛋白水解酶，加速坏死边缘坏死组织的溶解吸收，使坏死灶与健康组织分离。坏死灶如位于表皮或黏膜，脱落后形成组织缺损，浅表缺损称为糜烂（erosion），深达皮下和黏膜下的缺损称为溃疡（ulcer）。肺、肾等内脏坏死物液化后，经支气管、输尿管等自然管道排出，所残留的空腔称为空洞（cavity）（图2-13，见书末彩图）。

★考点提示：溃疡与空洞的概念

（3）机化与包裹　坏死组织如不能完全溶解吸收或分离排出，则由周围组织的新生毛细血管和成纤维细胞等组成肉芽组织长入，并逐渐将其取代，最后变成瘢痕组织。这种由新生肉芽组织长入并取代坏死组织、血栓、脓液、异物等的过程，称为机化（organization）。如坏死组织等太大，肉芽组织难以向中心部完全长入，则由周围增生的肉芽组织将其包围，称为包裹（encapsulation）。

（4）钙化　坏死细胞和细胞碎片若未被及时清除，则日后易吸引钙盐和其他矿物质沉积，引起营养不良性钙化，如干酪样坏死的钙化。

4．坏死的后果

坏死对机体的影响与下列因素有关。

（1）坏死的部位　发生在重要器官的坏死常导致严重的功能障碍，甚至危及生命。例如心肌梗死可引起心肌收缩功能障碍、心律失常甚至心力衰竭；脑组织的坏死可引起偏瘫、失语，甚至昏迷等神经症状。

（2）坏死的范围　如广泛的肝细胞坏死，可致机体死亡。

（3）坏死细胞周围同类细胞的再生情况　如肝、表皮等易于再生的细胞坏死，组织的结构功能容易恢复，而神经细胞、心肌细胞等坏死后则无法再生。

（4）坏死器官的储备代偿能力　如肾、肺等成对器官，储备代谢能力较强，即便有较大的坏死也不会明显的影响其功能。

（二）凋亡

凋亡（apoptosis）是活体内单个细胞的程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD）的表现形式，是由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡。凋亡是一连续的不伴有炎症反应的主动性死亡方式，在形态和生化特征上都有别于坏死（表2-1）。凋亡主要见于细胞的生理性死亡，但也见于某些病理过程中。

1．细胞凋亡的意义

细胞凋亡普遍存在于生物界，对维持机体正常生理功能和自身稳定性有重要的意义。在生命过程中，细胞凋亡在生物胚胎发生发育、成熟细胞新旧交替、激素依赖性生理退化、萎缩和老化等具有重要作用。在人类疾病如肿瘤、自身免疫性疾病、神经系统疾病等均与细胞凋亡密切相关，如艾滋病的发展过程中，T细胞数目的减少，是由于细胞凋亡过多引起；在肿瘤的发生过程中，诱导凋亡的基因如p53等失活、突变，而抑制凋亡的基因如bcl-2等过度表达，都引起细胞凋亡显著减少，在肿瘤发病学中具有重要意义。另外，细胞凋亡具有潜在的治疗意义，至今仍是生物医学研究的热点。

2．细胞凋亡的形态变化

凋亡细胞的早期形态学改变，在电镜下表现为细胞变小皱缩，细胞器密集，质膜内陷，微绒毛丧失，核染色质浓缩，继而形成形状不一、大小不等的斑块聚集到核膜周边，进而胞核裂解成数个分散的碎片，最终自行分割为多个外有质膜包绕、内涵物不外溢的凋亡小体（apoptosis body），其质膜不破裂，不引发死亡细胞的自溶，故不引起急性炎症反应。形成的凋亡小体可被邻近的上皮细胞或巨噬细胞吞噬，并在吞噬溶酶体中消化降解。光镜下凋亡一般累及单个或少数几个细胞，凋亡细胞呈圆形，胞质红染，细胞核染色质聚集成团块状。病毒性肝炎时，嗜酸性小体即为凋亡小体

3．细胞凋亡的机制

调控凋亡的因素包括生长因子、细胞基质、性甾体激素、某些病毒蛋白等抑制因素和生长因子缺乏、基质附着物丢失、糖皮质激素、自由基及电离辐射等诱导因素。与凋亡过程相关的基因种类繁多，其中促进凋亡作用的基因有Bad、Bax、Bak、p53等，抑制凋亡作用的基因有Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-AL等，c-myc等基因则可能具有双向调节作用。细胞表面Fas（CD95）配体和TNF-α受体也可引发凋亡的发生。凋亡细胞因其质膜完整，阻止了与其他细胞分子间的识别，故既不引起周围炎症反应，也不诱发周围细胞的增生修复。