第二节　小容量注射剂

小容量注射剂是指体积在1～50mL的液体注射剂，其一般生产过程包括：原辅料和容器的前处理→称量→配液→滤过→灌封→灭菌→检漏→质检→印字→包装。

一、原辅料的准备

供注射用的原辅料必须符合中国药典所规定的各项指标。在大生产前，注射用原辅料经检验合格后方可使用。

配制前，应正确计算原料的用量，称量时应两人核对。若在制备过程中（如灭菌后）或贮藏期间药物含量易下降，应酌情增加投料量。含结晶水的药物应注意其换算。

二、注射容器的处理

1.安瓿的种类和式样

安瓿的容积通常有1、2、5、10、20（mL）等几种规格。式样多为曲颈安瓿，应易于折断，分色环易折和点刻痕易折安瓿两种。色环易折安瓿用力一折即平整断裂，不易产生玻璃碎屑和微粒；点刻痕易折安瓿是在曲颈部分刻有一微细刻痕，刻痕上方中心标有直径为2mm的色点，折断时，施力于刻痕中间的背面，折断后，断面平整。

近年开发了一种可同时盛装粉末与溶剂的注射容器，容器分为上下两室，下室装无菌药物粉末，上室盛注射用溶剂，中间用特制隔膜分开，用时将顶部的塞子压下，隔膜打开，溶剂流入下室，将药物溶解后使用。此种注射用容器特别适用于一些在溶液中不稳定的药物。

安瓿材质一般为中性玻璃。含锆的中性玻璃具有较高的化学及热稳定性，其耐酸、耐碱、耐腐蚀，内表面耐水性较高。安瓿包装件应贮存在清洁、通风、干燥、无污染的室内，贮存期不宜超过12个月。

2.安瓿的洗涤

安瓿一般使用纯化水灌瓶蒸煮，质量较差的安瓿需用0.5％的醋酸水溶液，灌瓶蒸煮（100℃×30min）热处理。蒸煮安瓿的目的是使得瓶内的灰尘、沙砾等杂质经加热浸泡后落入水中，容易洗涤干净，同时也是一种化学处理，让玻璃表面的硅酸盐水解，微量的游离碱和金属盐溶解，使安瓿的化学稳定性提高。

目前国内药厂使用的安瓿洗涤设备有三种：喷淋式安瓿洗涤机组、汽水喷射式安瓿洗涤机组、超声波安瓿洗涤机组。

3.安瓿的干燥与灭菌

安瓿洗涤后，一般在置于120～140℃烘箱内干燥。盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿在180℃干热灭菌1.5h。

安瓿灭菌干燥机是对洗净的安瓿进行杀灭细菌和除热原的干燥设备，可以分为红外线灭菌干燥机和热空气灭菌干燥机，二者均为隧道式灭菌干燥机，有利于安瓿的烘干、灭菌连续化。灭菌干燥机由3个温控段组成：预热段、灭菌干燥段和冷却段。预热段内安瓿由室温升至100℃左右，大部分水分在这里蒸发；灭菌段为高温干燥灭菌区，温度达300～450℃，残余水分进一步蒸干，细菌及热原被杀灭；降温区是由高温降至100℃左右。

近年来，安瓿干燥已广泛采用远红外线加热技术，一般在碳化硅电热板的辐射源表面涂远红外涂料，如氧化钛、氧化锆等，可辐射远红外线，温度可达250～300℃。具有干燥效率高、快速、节能等特点。

三、注射液的配制

1.配制用具的选择与处理

常用装有搅拌器的夹层锅配液，以便加热或冷却。配制用具的材料有：玻璃、（耐酸碱）搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。

配制浓的盐溶液不宜选用不锈钢容器；需加热的药液不宜选用塑料容器。配制用具用前要用硫酸清洁液或其他洗涤剂清洗干净，并用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。容器用毕应立即刷洗，净后放置。

2.配制方法

注射液的配制方法分为浓配法和稀配法两种。将全部药物加至部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏后过滤，再稀释至所需浓度，此操作称之为浓配法，可滤除溶解度小的杂质和热原。将全部药物加入溶剂中，一次配成所需浓度，再行过滤，此操作称之为稀配法，优质原料可用此法。

3.注意事项

（1）配制所用的注射用水其贮存时间不得超过12h。

（2）配制应在洁净的环境中进行，所用器具及原料附加剂尽可能进行灭菌，以减少污染。

（3）配制毒剧药品注射液时，应严格称量与校核，谨防交叉污染。

（4）配制油性注射液，常将注射用油先经150～160℃干热灭菌1～2h，冷却至适宜温度（一般在主药熔点以下20～30℃），趁热配制、过滤（一般在60℃以下），温度不宜过低，否则黏度增大，不易过滤。半成品溶液经质量检查合格后方可过滤。

（5）对不稳定的药物应注意调配顺序，一般先加稳定剂或通入惰性气体等，必要时需控制温度或避光操作。

（6）对于不易滤清的药液可加0.1％～0.3％活性炭处理，小量注射液可用纸浆或纸浆混炭处理。使用活性炭时应注意其对药物的吸附作用，特别对小剂量药物如生物碱盐等，要比较加炭前后药物含量的变化，确定能否使用。活性炭在酸性溶液中吸附作用较强，在碱性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附现象，反而使溶液中杂质增加，故活性炭最好用酸处理并活化后使用。

四、注射液的过滤

注射剂生产中，一般采用二级过滤，先将药液用常规的滤器如砂滤棒（常用中号）、板框压滤器等进行初滤（粗滤），再用4号垂熔玻璃滤器和微孔滤膜精滤。微孔滤膜一般选用孔径为0.45μm滤膜，对于不耐热产品需要滤过除菌时可选用0.22μm的滤膜。

注射剂的滤过装置，根据需要可选用以下几种。

1.高位静压滤过装置

该装置适用于生产量不大、缺乏加压或减压设备的情况，特别在有楼房时，药液在楼上配制，通过管道滤过到楼下进行灌封。此法压力稳定，质量好，但是滤速稍慢。

2.减压滤过装置

该装置适用于各种滤器，设备要求简单，但压力不够稳定，操作不当，易使滤层松动，影响质量。一般可采用先经滤棒和垂熔玻璃滤球预滤，再经膜滤器精滤，此装置可连续滤过，整个系统都处于密闭状态，药液不易污染。但进入系统中的空气必须经滤过处理。

3.加压滤过装置

加压滤过多用于药厂大量生产，压力稳定，滤速快、质量好、产量高。由于全部装置保持正压，如果滤过时中途停顿，对滤层影响较小，同时外界空气不易漏入滤过。但此法需要离心泵和压滤器等耐压设备，适于配液、滤过及灌封工序中同一平面的情况。无菌滤过宜采用此法，以利于防止污染。

五、注射液的灌封

灌封系指将过滤洁净的药液，定量地灌注入经过清洗、干燥及灭菌处理的安瓿内，并加以封口的过程。

1.灌封方法与设备

安瓿的灌封操作分为手工和机械灌封两种。手工灌封常用于小试，药厂多采用全自动灌封机，采用洗、灌、封联动机，生产效率高。

药液的灌注和封口一般要求在同一台设备上完成。对于易氧化的药品，还要在灌装药液的同时充入惰性气体以置换安瓿内药液上部的空气。

目前，国内药厂所采用的安瓿灌封设备主要是拉丝灌封机，由压瓶、加热和拉丝三个机构组成。

2.灌封过程中常出现的问题及其解决措施

在安瓿灌封过程中可能出现的问题有：剂量不准，封口不严（毛细孔）、出现大头、焦头、瘪头、爆头等，应分析缘由及时解决。

焦头主要因安瓿颈部沾有药液，熔封时炭化所致。灌药室给药太急，溅起药液在安瓿瓶壁上；针头往安瓿里灌药时不能立即回缩或针头安装不正；压药与打药行程不配合等都会导致焦头的产生。充CO2时容易发生瘪头、爆头现象。

六、注射液的灭菌与检漏

1.灭菌

灭菌是注射剂生产必不可少的环节，除采用无菌操作生产工艺制备的注射剂外，一般注射剂在灌封后必须尽快进行灭菌，以保证产品的无菌。但灭菌时应注意避免药物的降解，以免影响药效。

2.检漏

灭菌后的安瓿应立即进行漏气检查。若安瓿未严密熔合，有毛细孔或微小裂缝存在，则药液易被微生物与污物污染或药物泄漏，污损包装，应检查剔除。

一般将灭菌与检漏在同一密闭容器中完成。利用湿热法的蒸汽高温灭菌，未冷却降温之前，立即向密闭容器注入色水，将安瓿全部浸没后，安瓿内的气体与药水遇冷成负压，此时若安瓿封口不严密，会发生色水渗入安瓿现象，从而同时实现灭菌和检漏工艺。

注射液灭菌一般宜采用双扉柜式灭菌检漏柜，它通常具有灭菌、检漏和冲洗3种功能。

七、注射液的灯检

经灭菌检漏、外壁洗擦干净的安瓿通过一定照度的光线照射，用人工或光电设备可进一步判别是否存在破裂、漏气、装量过满或不足等问题。空瓶、焦头、泡头或有色点、混浊、结晶、沉淀以及其他异物等不合格的安瓿，需加以剔除。检查的方式有人工目测和仪器检查。

八、安瓿印字包装

安瓿印字包装是注射剂生产的最后工序，包括安瓿印字、装盒、添加说明书、贴标签、捆扎多道工作。灯检、热原、pH值等检查合格的安瓿，还需于瓶身上正规印写药品名称、规格、生产批号等标记，并将印字后的安瓿装入贴有明确标签的纸盒里。目前，我国厂家多采用半机械化安瓿印包生产线进行生产。

九、小容量注射剂的质量控制

小容量注射剂的质量检查有热原、可见异物、无菌等项目。

1.热原检查

目前各国药典收载的方法有家兔法和鲎试验法。家兔法中对家兔的要求、试验前的准备、检查法以及结果判断等，在药典中均有明确规定；家兔法可以反应动物复杂的升温过程，可将内毒素以及内毒素以外的热原皆能检测出来。

鲎试验法具有灵敏度高，操作简单，实验费用少，结果迅速可得等优点，但由于其对革兰氏阴性菌之外的内毒素不够灵敏，尚不能完全取代家兔法。鲎试验法原理是利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素之间的胶凝反应，特别适用于某些不能用家兔进行热原检测的品种，如放射性药剂、肿瘤抑制剂等。因为这些制剂具有细胞毒性而具有一定的生物效应。此法可用于检查输液、注射剂、放射性药剂的热原。

2.可见异物检查

除另有规定外，照可见异物检查法检查，应符合规定。可见异物检查不但可以保证用药安全，而且可以发现生产中的问题，分析来源，采取相应改进措施。可见异物检查法有灯检法和光散射法。一般常用灯检法，但灯检法不适用的品种，如用深色透明容器包装或液体色泽较深（一般深于各标准比色液7号）的品种可选用光散射法。

3.无菌检查

按《中国药典》2015年版无菌检查法项下的方法检查，应符合规定。

此外，鉴别试验、含量测定、pH值测定、杂质检查、溶血检查及安全试验等项目，应根据具体品种要求进行检查。

十、小容量注射剂举例

1.维生素C注射液

【处方】　维生素C104g　　碳酸氢钠49g　　依地酸二钠0.05g

　　　　　焦亚硫酸钠2g　　注射用水加至1000mL

【制法】　在配制容器中加入配制量80％的注射用水，通入二氧化碳饱和，加维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠溶液和焦亚硫酸钠溶液，搅拌均匀，调节药液pH6.0～6.2，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与滤膜器滤过，溶液中通入二氧化碳，并在二氧化碳或氮气流下灌封，最后用100℃流通蒸气15min灭菌。

【附注】　①本品用于预防及治疗坏血病；②维生素C分子中有烯二醇式结构，显酸性，注射时有刺激性，产生疼痛，故加入碳酸氢钠（或碳酸钠）调节pH值，以减轻疼痛，并增强本品的稳定性；③维生素C易氧化水解，空气中的氧气、溶液pH值和金属离子（特别是铜离子）对其稳定性影响较大，因此在处方中加有抗氧剂（亚硫酸氢钠）、金属离子络合剂及pH值调节剂，在工艺中采用充惰性气体等措施，以提高产品稳定性；④维生素C的稳定性与温度有关，在生产过程中应注意温度的控制。

2.醋酸可的松注射剂

【处方】　醋酸可的松微晶25g　　　　　　　　　　硫柳汞0.01g

　　　　　氯化钠9g　　　　　　　　　　　　　　聚山梨酯803.5g

　　　　　羧甲基纤维素钠（30～60cPa·s）5g　　注射用水加至1000mL

【制法】　①取总量50％的注射用水，加硫柳汞、羧甲基纤维素钠溶解，用200目尼龙筛滤过，密闭备用；②另取适量注射用水加氯化钠溶解，用G3垂熔漏斗滤过，密闭备用；③将①置水浴中加热，加入②混匀后，再依次加入聚山梨酯80、醋酸可的松微晶，搅匀，继续加热30min；④冷却至室温，加注射用水调至总体积，用200目尼龙筛滤过两次，于搅拌下分装于5mL模制瓶内，盖塞扎口密封；灭菌即得。

【附注】　①本品为混悬型注射剂，质量检查除按溶液型注射剂的项目检查外，另应增加刺激性试验、过敏试验等项目；②原料在配制前进行异物和细度检查，为防止药物微晶结块，混悬型注射剂灭菌过程中必须振摇；③灭菌前后均应检查有无结块现象。