第六节　乳剂

一、概述

乳剂（乳化剂）是指互不相容的两种液体混合，其中一种液体以液滴状态分散于另一种液体中形成的非均相液体分散体系。

普通乳剂的液滴大小一般在0.1～10μm，外观为乳白色不透明的液体；微乳的粒径在0.01～0.10μm，外观为透明液体；亚微乳的粒径在0.1～0.5μm。静脉注射乳剂应为亚微乳，一般粒径可控制在0.25～0.4μm。

乳剂的特点：①临床应用广泛，可口服、外用、肌肉、静脉注射；②乳剂中的液滴分散度很大，药物吸收和药效的发挥很快，有利于提高生物利用度；③油性药物制成乳剂能保证剂量准确，且使用方便；④水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，并可加入矫味剂；⑤外用乳剂能改善对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性；⑥静脉注射乳剂注射后分布较快、药效高、有靶向性。

二、乳剂的组成

（一）乳剂的基本组成

乳剂的基本组成是水相、油相和乳化剂。水相（W）是水或水溶液，油相（O）是与水不相混溶的有机液体，乳化剂是防止油水分层的稳定剂。根据连续相和分散相不同分成油包水型（W/O）乳剂和水包油型（O/W）乳剂，前者连续相为油脂，分散相为水溶液，后者连续相为水溶液，分散相为油脂，除了上述这两类乳剂之外还有复合乳剂（W/O/W或O/W/O型）。

（二）乳化剂

一类能使互不相溶的液体形成稳定乳状液的有机化合物，它们都是具有表面活性的物质，能降低液体间的界面张力，使互不相溶的液体易于乳化。

1.乳化剂的基本要求

乳化剂必须具有较强的乳化能力，可以降低两相表面张力，形成牢固乳化膜；需无毒、无刺激性，可以满足口服、外用和注射的要求；不受酸、碱、辅助乳化剂等各种因素的影响；稳定性好。

2.乳化剂的种类

乳化剂主要有表面活性剂类、天然乳化剂、固体微粒乳化剂3类。

（1）表面活性剂类：这类乳化剂可以显著降低油水两相界面张力，在液滴周围形成单分子膜，这类乳化剂经常混合使用以增加乳剂的稳定性。

常用的阴离子型乳化剂：O/W型的有硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠等，W/O型的有硬脂酸钙等；非离子型乳化剂：W/O型的脂肪酸山梨坦（司盘类，如20，40，60，80等）、O/W型的聚山梨酯（吐温类，如20、40、60、80等）、聚氧乙烯脂肪酸酯类等。阴离子型乳化剂主要用于外用乳剂中，非离子型乳化剂则主要用于口服乳剂。

（2）天然乳化剂：一般为复杂的高分子化合物，亲水性强，形成稳定的多分子膜，增加黏度和稳定性。但用量大，制备工时长，需加入防腐剂。常用的天然乳化剂有阿拉伯胶（O/W）、西黄蓍胶（O/W）、明胶（O/W）、磷脂（O/W，精品可供静脉注射剂）、胆固醇（W/O）等。

（3）固体微粒乳化剂：这类乳化剂溶解度小、颗粒细微的固体粉末，聚集在油水界面形成固体微粒膜，被吸附于油、水界面，形成乳剂，不受电解质影响，与非离子表面活性剂合用效果更好。氢氧化镁（铝）、SiO2、硅皂土、白陶土等易被水润湿，形成O/W型乳剂；氢氧化钙（锌）、硬脂酸镁、炭黑等易被油润湿，形成W/O型乳剂。

（三）乳剂的附加剂

为增加乳剂稳定性，改善口感，通常需向乳剂中加入各种附加剂，如辅助乳化剂、防腐剂、抗氧化剂和甜味剂及香料等。

辅助乳化剂可以防止液滴的合并，提高稳定性，增强乳剂黏度和乳化膜强度。如可以增加水相黏度的HPC、MC、CMC-Na、海藻酸钠、阿拉伯胶、黄原胶、果胶等；可以增加油相黏度的有鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等。

抗氧剂主要有加入水相中的亚硫酸盐、抗坏血酸，加入油相中的没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁对羟基茴香醚（BHA）、二叔丁基对甲酚（BHT）等，以磷脂为乳化剂时多用维生素E。

三、乳剂的制备

乳剂制备需经过处方设计、药物加入方法的确定和制备方法的选择等几个步骤。

（一）处方设计

（1）乳剂类型确定：根据用途和药物性质确定乳剂的类型，如口服、静脉、肌肉注射类药物选择O/W型；延缓释放水溶性药物选择W/O、W/O/W型；外用乳剂选用O/W或W/O型。

（2）油相的选择：多数情况内服乳剂的油相为有效成分，常用花生油、橄榄油、蓖麻油等，相容积比为25％～50％；外用乳剂需考虑刺激性、黏度、释药速度等，常用液体石蜡。

（3）乳剂的选择：①根据乳剂类型选择，如O/W型乳剂选用吐温类等，W/O型乳剂选用司盘类等。②根据给药途径选择，内服乳剂选用无毒无刺激性的乳剂，如阿拉伯胶、西黄蓍胶、白及胶、吐温、卵磷脂、琼脂、果胶等；外用乳剂选用无局部刺激性、长期使用无毒性的乳剂，如肥皂类及各种非离子型表面活性剂，一般不用高分子作乳化剂（易干燥结膜）；注射用乳剂一般选用磷脂、泊洛沙姆等。③乳剂混合使用可根据要求调节适宜的HLB值，能够改善乳剂的黏度。

（二）药物加入方法的确定

乳剂可以作为药物的载体，乳剂中药物的加入方法有：①油溶性药物可先将药物溶于油相再制成乳剂；②水溶性药物可先将药物溶解于水相后再制成乳剂；③药物既不溶于油相也不溶于水相的可以用亲和性大的液相研磨药物，再制成乳剂，或将药物先用少量已制成的乳剂研磨，再与大量乳剂混合均匀；④若需制成初乳，则可将溶于外相的药物溶于稀释液中。

（三）制备方法的选择

1.手工法

（1）干胶法（油中乳化剂法）：系指将水相加至含乳剂的油相中，用力研磨使成初乳，再稀释、混匀的制备方法。应掌握初乳中油、水、胶的比例，乳化植物油时一般为4:2:1；乳化挥发油时为2:2:1；乳化液状石蜡时为3:2:1。适用于阿拉伯胶，阿拉伯胶+西黄蓍胶。

（2）湿胶法：系指将油相加至含乳化剂的水相中，用力研磨使成初乳，再稀释、混匀的制备方法。油、水、胶的比例与干胶法相同。

（3）新生皂法：系指经搅拌或振摇使两相界面生成乳化剂，制成乳剂的方法，例如石灰搽剂的制备。乳化剂是油水界面反应生成（有机酸和NaOH，70℃以上），一价皂为O/W型乳化剂，二价皂为W/O型乳化剂。

（4）两相交替加入法：向乳化剂中少量交替加入油和水，边加边搅拌，制成乳剂的方法。适于乳化剂用量较大的情况（天然胶类、固体微粒乳化剂）。

2.机械法

机械法系指采用乳匀机、胶体磨、超声波乳化装置制备乳剂的方法。用机械法乳化一般可不考虑混合次序。

（1）搅拌器：利用高速搅拌产生的剪切力和破碎力使液体分散，控制搅拌速度可调节乳化粒子的大小。小量制备可采用乳钵，大量制备可采用搅拌机械如螺旋桨搅拌器、涡轮搅拌器、组织捣碎机等。适用于粗乳（初产品）制备。

（2）胶体磨：利用高速旋转的转子和定子之间的缝隙产生强大剪切力而使液体乳化，但效果不及高压乳匀机。适用于质量要求不高及黏度大的乳剂制备，含固体药物制备。

（3）乳匀机：将粗乳在高压下高速通过乳匀机细孔，因产生强大剪切、挤压作用而使粗乳变成很细的乳剂。适用于高质量乳剂如静脉乳剂的制备。

（4）超声波乳化器：将物料在高压喷射下，撞击在金属薄片的刀刃上，使刀刃激发产生共振，液体受到高频率超声剧烈振荡而乳化成细的乳剂。

（四）影响乳化的因素

影响乳化的因素主要有温度、乳化时间。温度升高，可以降低黏度和界面张力，有利于乳剂形成，但温度的升高使得液滴聚集甚至破裂，乳剂稳定性降低，所以乳化温度一般稳定控制在不超过70℃。在乳化开始阶段，搅拌、研磨有利于乳剂形成，但液滴形成之后继续长时间搅拌，可使液滴之间碰撞机会增多，导致液滴合并增大甚至使乳剂完全破裂，因此乳剂形成之后应避免长时间搅拌或研磨，最适宜的乳化时间一般凭经验或预实验而定。

四、乳剂的稳定性

影响乳剂稳定性的主要因素：①乳化剂的性质；②乳化剂的用量，一般应控制在0.5％～10％；③分散相的浓度，一般宜在50％左右；④分散介质的黏度；⑤乳化及贮藏时的温度，一般认为适宜的乳化温度为50～70℃；⑥制备方法及乳化器械；⑦微生物的污染等。

乳剂的不稳定现象主要有分层、絮凝、转相、破裂和酸败。

1.分层

分层又称乳析，指乳剂在放置过程中，乳滴逐渐聚集在上层或下层的现象。由于界面膜、乳滴大小没有变，分层是可逆过程，轻轻振摇即能恢复原状，但容易引起絮凝和破坏。可以通过减小乳滴粒径、增加介质黏度、减小密度差或是加大相容积比来改善。

2.絮凝

絮凝指乳滴聚集成团，但仍保持各个乳滴的完整分散体而不呈现合并的现象。乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂，是乳滴合并的前奏。絮凝的主要原因是电解质和离子型乳化剂使乳滴电荷减少，ξ电位降低。絮凝的特点是轻微振摇能恢复乳剂原来状态；液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性；加快分层速度，暗示着稳定性降低。

3.转相（转型）

转相（转型）系指O/W型乳剂转成W/O型乳剂或出现相反的变化。加入外加物质、改变相体积比和温度都可能导致乳剂转相。加入反相乳化剂会导致转相，如向O/W型乳剂中加入氯化钙就会转为W/O型。

4.破裂

乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。乳滴的合并进一步发展使乳剂出现油水两相的现象叫破裂。合并和破裂是不可逆过程。

5.酸败

酸败指乳剂受外界因素（光、热、空气等）及微生物作用，使体系中油或乳化剂发生变质的现象。

五、乳剂的质量控制

乳剂给药途径不同，其质量要求也各不相同，很难制定统一的质量标准。但对所制备乳剂的质量必须有最基本的评定。

1.测定乳剂粒径大小及分布

乳剂粒径大小是评价其质量的重要指标，不同用途的乳剂对粒径的要求不同，静脉注射乳剂的粒径应在0.5μm以下。

2.分层现象观察

乳剂经长时间放置，粒径变大，进而产生分层。这一过程进行的快慢是衡量乳剂稳定性的重要指标。为了在短时间内观察乳剂的分层，用离心法加速其分层。以半径10cm的离心机，用4000r/min离心15min，如不分层可认为乳剂质量稳定。此法可用于比较各种乳剂的分层情况，以估计其稳定性。在半径为10cm离心管中以3750r/min速度离心5h，相当于1年的自然分层效果。

六、乳剂举例

鱼肝油乳剂

【处方】　鱼肝油25mL　　　阿拉伯胶6.5g　　　　　　　　薄荷油0.1mL

　　　　　西黄蓍胶0.8g　　5％尼泊金乙酯醇溶液0.1mL　　1％糖精钠溶液0.5mL

　　　　　纯化水加至60mL

【制备】　将鱼肝油与阿拉伯胶共置干燥研钵中混匀后，一次加入水15mL，不断研磨至稠厚的乳白原乳，将糖精钠溶液逐渐与挥发薄荷油共加于原乳中，最后缓缓加入西黄蓍胶浆与适量水达60mL，不断研磨均匀即成。

【附注】　①鱼肝油乳剂制备时，应先在干燥乳钵中制备初乳，初乳的油水胶的比例为4:2:1且加入水后应迅速沿同一方向强力研磨；②鱼肝油乳剂为O/W型乳剂。其中，阿拉伯胶为乳化剂，西黄蓍胶是辅助乳化剂，糖精钠为矫味剂，尼泊金乙酯为防腐剂，香精为矫嗅剂。