第二节 间质性肺疾病分类进展

摘要：间质性肺疾病（ILD）是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病。临床主要表现为进行性加重的呼吸困难、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症及影像学上的双肺弥漫性病变。ILD可最终发展为弥漫性肺结构的损害，导致患者呼吸衰竭而死亡。ILD的不同病因及分类，其治疗和预后可能不同，故而对ILD进行准确的分类尤为重要。

关键词：间质性肺疾病；特发性间质性肺炎；特发性肺纤维化；呼吸性细支气管炎伴间质性肺病；脱屑性间质性肺炎；隐源性机化性肺炎；急性间质性肺炎；淋巴细胞性间质性肺炎；特发性胸膜间质弹力纤维化；急性纤维素性机化性肺炎

Abstract:Interstitial lung disease （ILD）, is a group diffuse lung disease of mainly involving the pulmonary interstitial and alveolar cavity, causing the alveolar-capillary function units loss.The main clinical manifestations are the progression of the difficulty in breathing, restrictive ventilation with dispersion function reducing, hypoxemia, and imaging of pulmonary diffuse lesions.ILD can eventually develop into diffuse lung structure damage, leading to respiratory failure and even death.For different etiology and classification of ILD, its treatment and prognosis may be different, so the accurate classification of ILD is particularly important.

Keywords: Interstitial lung disease; Idiopathic interstitial pneumonia; Idiopathic pulmonary fibrosis; Respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease; Desquamative interstitial pneumonia; Cryptogenic organizing pneumonia; Acute interstitial pneumonia;Lymphocytic interstitial pneumonia; Idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis; Acute fibrinous and organizing pneumonia

一、概念

间质性肺疾病（Interstitial lung disease, ILD）是一组以肺泡单位的炎症和间质纤维化为基本病变的异质性非肿瘤和非感染性肺部疾病的总称。

从解剖学上看，肺间质是指肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞基底膜之间的间隙，含肺泡间隔内的血管和淋巴周围组织，包括细支气管和支气管周围组织。目前认为，ILD病变起始部位与肺泡的上皮细胞和肺泡炎有关，但是病变可能并不仅仅累及肺泡与毛细血管基膜之间的间质，同时也可累及细支气管、肺泡实质、相关的淋巴管和血管以及胸膜等。因此，有学者提出将ILD称为弥漫性实质性肺疾病（Diffuse parenchymal lung disease, DPLD）,2002年美国胸科学会/欧洲呼吸学会（ATS/ERS）认可DPLD这一说法，视其为ILD的同义词。DPLD也逐渐成为使用更多的术语，但我国学者多使用ILD这一术语。

我国学者认为，间质性肺疾病是由各种病因所导致的弥漫性肺间质-实质病变的总称。间质性肺疾病的概念也应该是包含两个方面：①不包括肿瘤性和感染性病因所致的类间质性肺疾病的临床及影像学的表现，在临床中需要予以排除；②病变累及肺组织的全部，包括间质和实质。

因此，将间质性肺疾病简单地认为是弥漫性实质性肺疾病，确有不足之处，会造成对疾病认识的不全面。间质性肺疾病更准确的范畴和概念，相信在后续的研究及临床工作中，会日臻完善。

二、分类

自1935年Hamman和Rich首次描述弥漫性肺间质纤维化以来，已有200多种相关疾病被囊括于ILD中。如何对ILD进行合理的归纳分类，多年来一直是临床医生和研究学者面临的挑战。ILD的分类涉及广泛，且分类的不同会有着不同的病因、病理、生理、临床、治疗及预后。2013年ATS/ERS及2014年德国发布的ILD的最新分类方法（图1-1）将ILD分为4类，分别是已知病因的ILD（如药物、胶原血管性疾病等）、特发性间质性肺炎（Idiopathic interstitial pneumonia, IIP）、肉芽肿性ILD（如结节病等）和其他ILD（如肺朗格汉斯组织细胞增生症）。其中，IIP再分为3类，分别为：①常见的IIP，包括特发性肺纤维化 （Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）、非特异性间质性肺炎 （Nonspecific interstitial pneumonia, NSIP）、呼吸性细支气管炎伴间质性肺病 （Respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease, RB-ILD）、脱屑性间质性肺炎（Desquamative interstitial pneumonia, DIP）、隐源性机化性肺炎（Cryptogenic organizing pneumonia, COP）和急性间质性肺炎（Acute interstitial pneumonia, AIP）; ②少见的IIP，包括淋巴细胞性间质性肺炎（Lymphocytic interstitial pneumonia, LIP）、特发性胸膜间质弹力纤维化（Idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis, PPFE）和急性纤维素性机化性肺炎（Acute fibrinous and organizing pneumonia, AFOP）; ③未分类的IIP。

间质性肺疾病如何合理地分类，仍然存在诸多的争论。迄今为止，ILD的分类仍在不断地变化和修订，反映了对ILD的认识处于不断发展和完善中。其中IIP是较常见的类型。

三、IIP进展

（一）IIP分类进展的主要纲要

在间质性肺疾病中，IIP是其重要的一部分。自2002年ATS/ERS指南发布后，直至2014年只有IIP有相关的进展再次更新。指南中的纲要如下：

（1）NSIP目前被认为是一种特殊的临床病理类型，在临床中常常表现为明显的异质性。部分研究表明，一部分患者可进展为终末期肺纤维化。因此对NSIP标准的定义有助于我们对疾病的诊断。

（2）增加了对RB-ILD的认识，其包括肺气肿合并肺间质纤维化的患者。在临床中，越来越多的RB-ILD患者不再行外科活检，而仅从患者的吸烟史、CT的影像特征（磨玻璃样影和小叶中心性结节）以及肺泡灌洗液的特征（含棕褐色颗粒的巨噬细胞和无明显淋巴细胞的增多）就可进行诊断。

（3）IPF是公认的异质性疾病，部分患者可以保持长时间的稳定，但一部分患者的病情会快速地进展，甚至导致患者死亡。

（4）对于“急性加重期”有了更好的定义，且常出现在慢性纤维性IIP患者（IPF和NSIP）。

（5）部分IIP患者可表现为复合型肺部损伤而很难进行具体分类。

（6）对IIP进行一个合理的分类管理，有助于更好地认识ILD，尤其对于一些无法取得活检标本以及不能通过HRCT进行诊断的患者。

（7）PPFE是一类少见的IIP，通常为特发性，缺乏典型的组织类型。

（8）分子标志物为IIP的诊断及其对药物治疗的反应提供了依据和帮助。相关基因的研究可能为IIP的诊断及分类带来新的进展。

（二）自2002年ATS/ERS后IIP的基本进展

1．多学科联合诊断方法

（1）IIP多学科的合作：IIP常呈现为动态发展，诊断IIP往往需要多学科（临床医师、放射科医师及病理科医师）的合作。临床的病史（症状、特殊暴露史、吸烟史、基础疾病、肺功能及实验室检查）和影像学的改变，对于IIP的诊断非常重要。但是多学科联合的方法并不会削弱肺活检在诊断IIP中的地位，一旦病理学医师确定了某种病理诊断（如NSIP或COP），临床医生就必须重新考虑潜在的病因（如外源性过敏性肺泡炎、胶原血管性疾病和药物暴露。）

（2）IIP的诊断是在排除其他已知原因的间质性肺疾病（如吸入剂的暴露和胶原血管性疾病）的基础上。

（3）IIP诊断者的一致性：临床医师、放射科医师及病理科医师依据临床经验并整合所有病情资料，对疾病进行一致性的诊断、验证、修改和证实。

2．遗传性间质性肺炎（Familial interstitial pneumonia, FIP）

近年的研究发现，部分IIP病例与家族有关（2%~20%），但目前这部分病例仍被归类在IIP中。约20%的FIP病例是以TERC、SFTPA2、TERT和TERC杂合子突变为主。散发的家族性IPF，主要是与端粒酶的缩短有关。80%的FIP患者都是垂直性遗传，这提示其发病机制可能与常染色体有关。全基因组检测发现MUCB基因可能与遗传性及散发性IPF均相关。所以，对于疑似FIP的患者，均应进行家族性疾病的调查及基因的检测。

（三）自2002年ATS/ERS后IIP的最新进展

1．慢性纤维化IIP

（1）特发性肺纤维化

IPF是一种少见的，慢性、进行性进展且不可逆转的肺纤维化疾病，其诊断困扰了临床医师很多年。IPF是公认的异质性疾病，部分患者病情可以保持长时间的稳定，但一部分患者病情可以快速进展，甚至导致患者死亡。总体而言，IPF的预后不佳，甚至比部分肺癌患者都差（中位生存期2~5年）; IPF的诊断和治疗在很长的时间内都没有明显的进展。IPF好发于60~70岁老年吸烟或曾吸烟的男性，欧洲的发病率是（1~23）/10万。

IPF的诊断标准：①除外其他可能原因的间质性肺疾病；②典型的普通型间质性肺炎（Usual interstitial pneumonia, UIP）表现及典型IPF的HRCT表现（图1-2）; ③HRCT表现为“可能UIP”和肺活检为UIP表现（表1-7）。

目前IPF的治疗策略有了一定的变化，具体治疗指南见表1-8。

（2）非特异性间质性肺炎

ATS研讨会中总结了NSIP的诊断标准。基于病例和现有文献的分析，认为NSIP是IIP的一部分，建议去除“暂时性的”定义。重要的是，NSIP的发生不仅仅是特发性/原因不明，而且还存在于胶原血管病（Collagen vascular disease, CVD）、过敏性肺泡炎、药物毒性，以及有家族性肺纤维化的患者中。多学科的合作对于特发性NSIP的诊断相当重要。

NSIP最常见HRCT改变是双肺磨玻璃样改变（图1-3）。75%的NSIP患者可见不规则网状影伴牵张性支气管扩张以及细支气管扩张。病变未累及胸膜下，有助于UIP与NSIP的区别。实变影若有机化性肺炎（Organizing pneumonia, OP）的改变则可能提示CVD。NSIP肺部CT表现通常少见或无蜂窝肺改变，但在后续的随访中可能会增多和加剧。NSIP的主要组织病理学特征可概括为病变时相的相对一致，不同程度的间质性炎症和纤维化，无纤维母细胞灶，缺乏UIP、DIP、急性间质性肺炎、机化性肺炎和蜂窝状纤维化等的病理特征。

大部分NSIP患者经治疗后可治愈，部分患者病情稳定或缓解，也有少部分患者的病情在激素减量后反复，少部分患者可进展到纤维化终末期且最后死于呼吸衰竭。NSIP的预后优于IPF。

2．吸烟相关性特发性间质性肺炎（Smoking-related IIPs）

呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RB-ILD）、脱屑性间质性肺炎（DIP）和肺朗格汉斯组织细胞增生症（Pulmonary langerhans cell hyperplasia, PLCH）被统称为吸烟相关性特发性间质性肺炎病，因为吸烟被认为是这3种疾病共同的病因。

RB-ILD和DIP在临床表现、影像学改变以及对糖皮质激素治疗的反应上都较为相似，鉴别两者需要病理活检。两者在病理学上均表现为肺泡腔内大量的肺泡巨噬细胞聚集，不同之处在于RB-ILD的病变呈斑片状分布，主要集中在呼吸性细支气管及其周围气腔，远端气腔不明显，病情有明显的呼吸性细支气管炎及肺间质炎症，但纤维化较轻。DIP的病变弥漫分布且较为广泛，肺间质炎症和纤维化相对较重，呼吸性细支气管炎的表现较轻。

呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RB-ILD）的患者常有临床病史，尤其在最近6个月内有吸烟史，主要表现为气促（70%）和干咳（50%）；肺部体征是湿啰音（33%），啰音通常在整个吸气相可以听到，偶尔会延长到呼气相，杵状指较为少见。RB-ILD最常见的HRCT表现（图1-4）是中央支气管和周围支气管的管壁增厚，其他HRCT表现包括小叶中央小结节影、磨玻璃影和伴有气体潴留的肺气肿。支气管肺泡灌洗液可以看到含有黄色、棕色和黑色色素的肺泡巨噬细胞，与未患病的吸烟者的表现非常相似；值得一提的是，如果患者支气管肺泡灌洗液中缺少“吸烟者巨噬细胞”，诊断应考虑其他可能的疾病。在临床中，越来越多的RB-ILD患者不再行外科活检，而仅从患者的吸烟史、CT的影像特征（磨玻璃样影和小叶中心性结节）以及肺泡灌洗液（含棕褐色颗粒的巨噬细胞和无明显淋巴细胞的增多）的特征就可进行诊断。鼓励戒烟是主要的治疗手段。只有那些病情严重或成功戒烟但病情仍进展的患者，需要考虑使用激素治疗。

脱屑性间质性肺炎（DIP）较为罕见，多数学者认为DIP的发生与长期吸烟有密切关系，但在Ryu等报道的DIP病例中，有3例患者并没有吸烟史和外源性烟尘吸入史。DIP的主要组织学特点是肺泡腔弥漫性分布均一的肺泡巨噬细胞。DIP可发生于任何年龄，中老年为主，男性高发，婴幼儿也可受累；多见于长期吸烟者。最常见的症状为进行性加重的活动后气促、呼吸困难，其次是干咳或咳少量黏痰；听诊两肺中下部可闻及吸气末Velcro音，部分患者可见杵状指，偶见发绀。支气管肺泡灌洗液可见大量褐色素性肺泡巨噬细胞，可协助DIP诊断。DIP肺部影像学无特异性，HRCT主要表现为双肺磨玻璃阴影及不规则网格影、条索影，以肺底部及胸膜下明显。DIP诊断主要依靠肺活检病理诊断。DIP一旦确诊，必须积极说服患者立即戒烟，并尽早使用糖皮质激素。DIP的预后良好，5年和10年存活率分别是95.2%和69.6%。大部分患者的病程比较稳定，少数患者尽管使用激素治疗，但病程仍然进展到肺纤维化。

3．急性/亚急性特发性间质性肺炎

IIP可能会有急性或亚急性的表现，也可能是既往为亚临床或未识别的慢性IIP的急性加重期。

隐源性机化性肺炎（COP），是以肺泡内、肺泡管、呼吸性细支气管及终末细支气管腔内有机化性肉芽组织为病例特点，对糖皮质激素反应良好的间质性肺疾病。尽管COP主要病变在肺泡腔内，但因为其原因不明，且常常易于与其他IIP类型混淆，故而仍然被划分在IIP中。COP的病因和发病机制不明，但多数病例对糖皮质激素反应良好，因此曾被推测与免疫学异常有关。有明确病因和相关临床的伴随疾病的机化性肺炎（OP），为继发性机化性肺炎，如类风湿性关节炎等引起的继发性OP。COP发病年龄见于20~80岁，以40~60岁多见，性别和是否吸烟对发病率并无明显影响。大多数为亚急性起病，病程在2个月内。临床最常见的症状为干咳和不同程度的呼吸困难；2/3的患者可闻及爆裂音，于双肺中下部多见，罕闻及哮鸣音，杵状指非常少见。肺部HRCT（图1-5）主要分为3种影像学表现类型：多发性肺泡实变影，浸润性阴影和局灶性实变影。当临床表现及影像学提示COP，但仍然推荐通过组织病理学确定COP诊断。COP确诊包括两层含义，OP的组织学诊断，识别及排除引起OP的原因。大部分COP患者在激素治疗后，临床症状和胸部影像学表现能迅速改善，预后良好。但是COP常常复发。少数患者以爆发性急剧进展起病，表现为弥漫性浸润阴影，严重低氧血症，部分患者需要无创或气管插管机械通气，如不及时使用激素，甚至可进展至死亡。当怀疑激素不敏感时，可与免疫抑制剂联合治疗，这类患者可能有潜在的基础疾病（如CVD、药物毒性、感染等）。

急性间质性肺炎（AIP），在2002年ATS/ERS发表的IIP分类中，将AIP纳入IIP的范畴中。它可表现为快速进展性的低氧血症，50%或更高的致死率，确切的患病率和发病率尚不清楚。存活者常有良好的预后，但一些患者会复发或进展为慢性间质性肺疾病。AIP的早期，HRCT显示为双肺磨玻璃样影，常伴有肺实变；AIP的后期常表现为支气管血管束扭转及牵拉性支气管扩张。渗出期病理特点为肺泡腔内透明膜形成；机化期主要可见肺间质中的肌纤维母细胞增生，肺泡隔程序纤维化并有显著的肺泡隔增厚。

IIP的急性加重期大多发生于IPF，但也会在其他纤维化间质性肺炎中被发现。在IPF的急性加重期，HRCT显示新的双侧磨玻璃样影和（或）实变影，叠加在原有网格状或蜂窝肺的基础上。IPF的急性加重期的病理学大都显示为UIP和弥散性肺泡损伤（Diffuse alveolar Damage, DAD）的混合模型。在诊断IIP的急性加重期时，需排除感染、左心衰竭以及其他能被识别原因的急性肺损伤。

（四）少见的IIP

1．淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）

LIP往往和其他全身免疫系统疾病同时存在，继发于多种自身免疫性疾病或免疫缺陷病。在已报道的LIP病例中，至少25%病例和干燥综合征有关。目前，LIP被认为是自身免疫性疾病。LIP特征性的病理表现：肺间质内以淋巴细胞为主的弥漫性细胞浸润，小叶间隔和肺泡隔扩张与增宽。LIP患者以女性居多，平均年龄为56岁，但LIP也会发生在儿童身上，尤其是伴有低丙种球蛋白血症和艾滋病的患者。最常见的症状是气促和干咳，杵状指和双肺啰音是最常见的体征。80%的LIP患者存在异常蛋白血症，尤其是多克隆性丙种球蛋白明显升高。LIP常见的胸部HRCT有磨玻璃影、境界不清的小叶中央型结节影、支气管血管束增厚、小叶间隔增厚、囊状阴影等；磨玻璃影中有散在的囊状阴影。如患者无吸烟史，则对LIP的诊断有帮助。明确LIP仍需要肺活检并进行免疫组化检查，以进一步评价淋巴细胞多克隆还是单克隆；HIV阳性儿童患者可例外，通过其独特的影像学表现和临床背景即可诊断。LIP的治疗以糖皮质激素为主。预后有4种：①单独使用糖皮质激素或联合应用免疫抑制剂治疗后，病灶吸收；②进展为肺纤维化甚至死亡；③肺部或全身感染而死亡；④转化为淋巴瘤。

2．特发性胸膜间质弹力纤维化（PPFE）

PPFE是一类罕见疾病，其纤维化主要累及胸膜和胸膜下肺实质，以双上肺多见。该疾病好发中位年龄为57岁，无性别差异。近半数患者曾有反复的感染病史以及气胸。HRCT显示胸膜下明显的实变和牵拉性支气管扩张，上叶容积减少。病理改变主要表现为胸膜间质弹力纤维化或UIP表现。60%的患者可出现疾病的进展，40%的患者可死亡。

3．急性纤维素性机化性肺炎（AFOP）

AFOP首次报道见于17名患者，表现为快速出现急性呼吸衰竭并被认为可能是一种新的IIP类型。HRCT主要表现为双肺基底部磨玻璃影及实变影。病理改变表现为肺泡内纤维素结节及机化性肺炎（图1-6），缺乏典型的DAD透明膜。AFOP可能是特发性的，或者与CVD、HP或药物相关，同时需要排除嗜酸性粒细胞性肺炎。

（五）未分类的IIP

自2002ATS/ERS分类提出“未分类IIP”类别，其涉及的范围可能是：长期多学科讨论后仍不能最后诊断的疾病。这类“未分类IIP”在组织学上的重叠性常常证明与CVD有关（如类风湿关节炎患者的间质性肺炎和囊性细支气管炎）或药物导致的。

（六）IIP的生物标志物

IPF的生物标志物较多，但还没有被完全证实。目前在一些研究中还发现了与IIP的诊断、治疗及预后相关的标志物，如快速肺功能的恶化及死亡率的降低可能与一些血清中高水平的表皮因子或巨噬细胞相关蛋白相关，包括表面活性蛋白A（Surfactant protein-A, SP-A）、表面活性蛋白D（Surfactant protein-D, SP-D）、Ⅱ型肺泡细胞表面抗原KL-6、肺部活化调节趋化因子CCL18和基质金属蛋白酶-7（Matrix metalloproteinase-7, MMP-7）等。对IIP的生物标志物的研究仍需进一步的探索和验证。

四、展望

在呼吸系统疾病中，间质性肺疾病仍是诊断和治疗“疑点”最多、“难度”最大的一类疾病，我们还有很多需要努力的。但随着对ILD的临床-放射-病理-生物标志物的不断深入了解，相信相关领域的临床医师和研究者也会对ILD越来越熟识。

【思考题】

1.2013年ATS/ERS对间质性肺疾病的最新分类及分类调整后的主要纲要是什么？

2．查阅文献资料后谈谈你对IPF的认识。

【参考文献】

[1]Antoniou KM, Margaritopoulos GA, Tomassetti S, et al.Interstitial lung disease. Eur Respir Rev Med,2014,23（131）:40-54.

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[5]蔡后荣，李惠萍．实用间质性肺疾病．北京：人民卫生出版社，2010.

（杨莉）