第三节 Brugada综合征研究进展

摘要：Brugada综合征是一种遗传性心律失常疾病，多以晕厥和猝死为首发症状。根据其心电图特征分为：1型，以ST段“穹隆型”抬高为特征，表现为J波或ST段顶点抬高（≥0.2 mV），伴随T波倒置，ST段与T波之间很少或无等电位线；2型，以ST段“马鞍型”抬高为特征，表现为J波幅度≥0.2 mV，引起ST段下斜型抬高（在基线上方且≥0.1 mV），紧随正向或双向T波；3型，可以表现为“穹隆型”或“马鞍型”，或两者兼有，但右胸前导联ST段抬高（＜0.1 mV）。1型心电图表现可用于诊断Brugada综合征，心电图表现不典型者，使用钠离子通道阻滞剂进行药物激发试验有助于诊断。Brugada综合征诊断主要依据典型的临床表现和Brugada综合征的心电图表现。目前，药物治疗首选奎尼丁，而植入埋藏式心脏复律除颤器仍然是目前唯一被证实能有效预防Brugada综合征患者发生心源性猝死的治疗手段。

关键词：Brugada综合征；心律失常；心源性猝死

Abstract:The Brugada syndrome is a kind of inherited arrhythmogenic disease, usually starting with such symptoms as syncope and cardiac sudden death.The diagnosis of Brugada syndrome includes Brugada-type electrocardiogram and typical clinical symptoms.Three types of repolarization patterns are recognized.Type 1 is characterized by a prominent coved ST-segment elevation displaying J wave amplitude or ST-segment elevation（≥0.2mV）at its peak followed by a negative T-wave, with little or no isoelectric separation.Type 2 also has a high take-off ST-segment elevation.But in this case, J wave amplitude（≥0.2mV）gives rise to a gradually descending ST-segment elevation（remaining ≥0.1mV above the baseline）, followed by a positive or biphasic T-wave that results in a saddle back configuration.Type 3 is a right precordial ST-segment elevation （＜0.1mV）of saddle back type, coved type, or both.Appearance of a type 1 ST-segment elevation in more than one right precordial lead（V1to V3）should be strongly considered Brugada syndrome.In patients with type 2 and type 3 ECGs, the drug test by using sodium channel block is recommended to clarify the diagnosis.In present, quinidine is the first choice in drug treatment.Up to now, implantable cardioverter defibrillator is the only proven effective treatment which could prevent patients with Brugada syndrome from sudden cardiac death.

Keywords:Brugada syndrome; Arrhythmia; Sudden cardiac death

Brugada综合征是一种离子通道基因异常所致的原发性心电疾病，其主要特征为心脏结构及功能正常，右胸导联ST段抬高，伴或不伴右束支传导阻滞，临床常因多形性室速或室颤引起反复晕厥，甚至猝死。对于Brugada综合征，近年来世界各地均有报道，其主要分布于亚洲，尤以东南亚国家发生率最高，故有东南亚夜间猝死综合征（Sudden unexplained nocturnal death syndrome, SUNDS）之称。Brugada综合征在临床工作中需要及时识别，并尽早干预。对缺乏症状的患者（如心电图也正常），可以做诱发试验，也可做电生理检查，以明确诊断。一旦诊断成立，立即植入埋藏式心脏复律除颤器（Implantable cardioverter defibrillator, ICD）是目前防止患者猝死的唯一有效的办法。

一、认识过程

早在1917年菲律宾的医学杂志已有类似病例报道，将其称为Bangungut（睡眠猝死时尖叫）。在泰国东北部称之为Laitai（睡眠中死亡），当时人们以为这些男青年是在睡觉时被寡妇鬼带走的，因此，许多男青年睡觉时男扮女装。在日本，类似情况被称为Pokkuri（夜间意外猝死）。美国疾病控制中心于20世纪70年代末报告，东南亚移民中男青年猝死率异常增高，这被称为难以解释的猝死综合征（Sudden unexplained death syndrome, SUDS）。1992年，西班牙的Brugada兄弟报告了8例因室颤发生心脏性猝死且复苏成功的一组病例，这些患者的心电图V1~V3导联都存在J波、ST段及T波改变的心电图三联征，但临床检查均未发现有器质性心脏病。Brugada认为这是一种新的特殊类型的综合征，它不但是中青年人群猝死的主要原因之一，而且是许多过去认为原因不明的特发性室速或室颤的又一重要病因。1996年日本Miyazaki等将此独特的临床电生理病症命名为Brugada综合征。此后，世界各地报道陆续增多，国内亦有报道。

新近的一项调查显示，在日本1型Brugada综合征的发病率为12/10000,2型和3型的发病率为58/10000。发病人群的平均年龄为41 ± 15岁，以40岁左右患者多见。Brugada综合征多见于男性，男女之比约为8∶1。

Brugada等认为该综合征的异常心电图及多形性室速的发生与心脏器质性疾病无关。然而，研究发现，Brugada综合征患者虽然没有器质性心脏病的存在，但可能会有隐匿的右室心肌病的存在。最近研究表明，Brugada综合征患者右心室流出道收缩延迟，提示引起心律失常的基质部位存在功能异常。故所谓正常心脏性猝死者，其实心脏并不正常，只要有更好的检测手段或方法终能发现心脏结构及功能异常。

二、常见病因

引起Brugada综合征的病因很多，而且随时间的推移，新的病因还在不断被揭示。

1．药物

很多药物能引起Brugada综合征，最经典的药物则属ⅠA及ⅠC类抗心律失常药物。过去，只有1型Brugada波才是该综合征诊断的可靠指标，对于不典型Brugada波（2或3型）, Ⅰ类抗心律失常药物可用于激发试验。目前，已把Ⅰ类抗心律失常药激发试验阳性者都归为Brugada综合征。除Ⅰ类抗心律失常药物外，有些β受体阻滞剂、钾通道阻滞剂和钙通道阻滞剂也能引发Brugada综合征。除抗心律失常药物外，部分抗抑郁药、麻醉药也能引发Brugada综合征。

2．心肌缺血

在急性心肌梗死或心肌缺血，尤其引起右冠状动脉的圆锥支缺血时可诱发患者心电图出现Brugada样改变。

3．电解质紊乱

高钾血症、高钙血症及严重的低钠血症都能诱发患者出现Brugada样心电图改变。

4．体温变化

体温过高或过低都能诱导Brugada波，进而诱发室颤及心脏性猝死。

5．饮酒

饮酒引起猝死的病例有增多趋势，有充分资料表明，酒后猝死与Brugada综合征密切相关。

6．其他

还有很多能引起Brugada综合征的因素，如右室流出道的机械性压迫、心脏压塞、急性心包炎、纵隔肿瘤等。急性肺栓塞、胰岛素水平升高、饱餐也能引起Brugada综合征。

三、发病机制

1．遗传学与分子生物学机制

Brugada综合征为常染色体显性遗传性疾病。分子生物学研究发现钠通道基因突变与Brugada综合征的发生有关，突变部位在LQTS3型SCN 5 A基因位置上，但与长QT间期致尖端扭转性室速的基因缺陷不同，在R/W+T/W通道没有观察到持续的抗失活电流。SCN 5 A是最早也是唯一被证实的与Brugada综合征相关的基因，主要编码钠通道的α亚单位。目前研究发现仅有18%~30%的Brugada综合征患者可检测到SCN5A的突变，且多见于家族遗传性患者。据推测，除SCN5A外，还可能存在其他基因突变，导致动作电位早期瞬时外向钾电流（Ito）活性增加或内向L型钙离子流（ICa）活性降低，从而引起这种特异的心电图改变和心律失常发生。可见，Brugada综合征的基因具有多态性，不同患者基因突变类型可能不同，但都涉及Ito和ICa的活性改变。

2．典型心电图发生机制

细胞电生理研究表明，心内膜和心外膜动作电位（Action potential, AP）的形态截然不同，心外膜动作电位复极过程表现为显著的“尖峰-圆隆形状”。这一特点至少与3种离子流有关，即钠离子内向电流（INa），早期瞬时外向钾电流（Ito）和内向L型钙离子流（ICa）。正常情况下，心外膜区域Ito密集，密度明显高于心内膜。Brugada综合征时，由于SCN 5 A基因突变导致INa减少和Ito明显增加，造成心肌（尤其是心外膜心肌）动作电位形态和时程的变化。如心外膜心肌完全复极的时点早于心内膜，则ST段呈马鞍形且T波直立（图2-4A）；当心外膜心肌动作电位1相切迹加深伴随动作电位时程延长时，跨室壁电位差反转，造成“穹窿”样的ST段抬高，紧随倒置T波（图2-4B）；部分心外膜心肌部位动作电位“穹顶”完全消失，可导致2相折返进而产生心律失常（图2-4C）；电流从“穹顶”保留的心外膜心肌处向“穹顶”缺失的心外膜心肌传导，从而产生2相折返进而产生短联律间期的室早二联律（图2-4D）。由于右心室壁较薄，且右心室心外膜Ito电流比左心室的心外膜Ito电流更具优势，右心室心外膜动作电位对心电图的影响较左心室明显，因此，心电图表现也特征性的定位在V1—V3的右胸导联。

（引自Antzelevitch C.J Cardiovasc Electrophysiol,2001）

3．室性心律失常发生机制

Brugada综合征诱发室速/室颤的原因尚不清楚。心外膜动作电位穹顶的消失是不均一的，这种不均一性致使心外膜复极不一致，动作电位穹顶存在区域的电流向缺失区域紧张性扩布，从而通过2相折返形成一个联律间期很短的室性期前收缩。期前收缩极易落于心肌的易损期，诱发出短阵的多形性室速/室颤。另外，由于动作电位切迹的形成主要位于心外膜上，而心内膜几乎不存在，从而使心外膜和心内膜之间的跨心室壁电位差增大，这也可能造成心外膜和心内膜之间的2相折返，因此认为这种2相折返是Brugada综合征多形性室速/室颤形成的另一机制。

自主神经的兴奋或抑制对ST段下降也有影响，如β受体兴奋后L型ICa离子流加大，心外膜AP穹窿恢复，与心内膜时限相近，内外膜动作电位差异变小，故ST段下降。而β受体阻滞剂的作用则相反，使ST段抬高。α受体的兴奋与抑制也有相似的作用。另有学者通过晚电位和体表心电图研究提出，右室流出道处心室前壁与间隔区域存在传导延搁，迷走神经兴奋时这种延搁更为明显，这可能与Brugada综合征患者易于在夜间出现室颤有关。

四、临床表现

1．症状

Brugada综合征具有较宽的临床疾病谱，从无症状携带者、晕厥反复发作者到猝死生还者，提示Brugada综合征具有明显的遗传异质性。患者多为中青年男性，常有晕厥或心脏猝死家族史，多发生在夜间睡眠状态，发作间期可无任何症状。常规检查多无异常，病理检查可发现大多患者有轻度左室肥厚。心脏电生理检查大部分可诱发多形性室速或室颤。美国疾病控制预防中心的回顾分析表明，与冠心病患者的猝死不同，具有Brugada综合征心电图特征的患者，其猝死大多发生在10:00pm至8:00am，伴有呻吟、呼吸浅慢而困难，有时心脏病突发或晕厥，发作时心电图监护几乎均为多形性室速或室颤。

另有报道，约20%以上的Brugada综合征患者会出现室上性心律失常，包括房颤、房室结折返性心动过速和预激综合征等。但尚不清楚心房易损是否与诱导室性心律失常发生及触发多形性室速或室颤的发作有关。有研究认为，心房传导减慢和心房静止可能与Brugada综合征相关。

2．体征

Brugada综合征患者症状未发作时常无异常心脏体征，晕厥或猝死发作时，无法触及脉搏，心脏听诊时心音消失，血压亦无法测及，心电图监护表现几乎均为多形性室速或室颤。

五、实验室及其他检查

1．心电图

2002年和2005年欧洲心脏病学会公布的最新专家共识将Brugada综合征的心电图特征分为3型（图2-5）。

1型：以ST段“穹隆型”抬高为特征，表现为J波或ST段顶点抬高（≥0.2 mV），伴随T波倒置，ST段与T波之间很少或无等电位线。

2型：以ST段“马鞍型”抬高为特征，表现为J波幅度≥0.2 mV，引起ST段下斜型抬高（在基线上方且≥0.1 mV），紧随正向或双向T波。

3型：ST段可以表现为“穹隆型”或“马鞍型”抬高，或两者兼有，但右胸前导联ST段抬高（＜0.1 mV）。

其中1型心电图表现可用于诊断Brugada综合征，而2型和3型心电图表现不能用于诊断。Brugada综合征心电图的ST段改变是动态的，不同的心电图图形可以在同一个患者身上先后观察到，三种类型心电图之间可以自发或通过药物试验而发生改变。

Brugada波的特征：①隐匿性：是指一般情况下Brugada波不出现，应用药物激发试验后才出现。②间歇性：在不同次记录的心电图中，该波时有时无。③多变性：在不同次的记录心电图中，该波所属的类型或同一类型的程度均显著不同。Brugada波具有隐匿性、间歇性、多变性等特点，使其确切的检出率很难确定。在一般人群的心电图普查中2型及3型Brugada波的检出率是1型Brugada波检出率的5倍，男性的检出率远远高于女性。在已经确诊Brugada综合征的患者中，1型Brugada波阳性者占60%以上。言外之意，不到40%Brugada综合征患者的1型Brugada波不典型或呈隐匿性，需要进一步做药物激发试验。

2．药物激发试验

Brugada综合征患者的心电图常随时间动态变化，大部分遗传性Brugada综合征患者心电图检查并不出现典型的心电图表现，但一些情况可将典型的心电图改变诱发出来（图2-6）。目前使用钠离子通道阻滞剂来提高Brugada综合征诊断的敏感性。欧洲心脏病学会推荐的药物为阿义马林（Ajmaline,1mg/kg,10mg/min）、氟卡尼（Flecainide, 2mg/kg，最大量为150mg,10min内）和普鲁卡因胺（Procainamide,10mg/kg,100mg/min）。以上药物在国内都不能获得，国内专家推荐的药物为普罗帕酮：1~1.5 mg/kg于5 min内静脉注入，20min后患者如无不适，则给予0.5mg/kg于2.5min内静脉注入，总量＜2 mg/kg。

药物试验适应证如下：①无器质性心脏病的猝死生还者；②无器质性心脏病、原因不明晕厥者；③无器质性心脏病的多形性室速者；④有Brugada综合征、心脏猝死和反复发作的不明原因晕厥家族史者；⑤无器质性心脏病，无症状，有疑似Brugada综合征心电图改变者（至少一个右胸导联有“马鞍型”改变或下斜型J波或ST段抬高值＜2 mm）。药物试验必须持续监测12导联心电图和血压，准备好除颤器、心肺复苏和生命支持系统，保证心电图电极位置正确和静脉通路通畅。

欧洲心脏病学会心律失常组提出药物试验阳性标准：①基础心电图阴性，药物试验V1~V3导联ST段从基线抬高绝对值＞2 mm者（不管有或无右束支阻滞）。②基础心电图呈2型和3型改变，药物试验后转变成1型心电图改变者。③ST段比试验前再增高绝对值＞2mm者，虽无典型1型Brugada综合征的典型ST-T改变者。药物试验后由3型转变成2型或ST段抬高值＜2 mm者则意义不明确。药物试验阳性或出现下列情况必须终止试验：①出现1型Brugada心电图表现；②2型Brugada心电图ST段抬高值≥2 mm; ③室性心律失常（包括室性早搏）; ④QRS波时限明显增宽（≥30%）。建议用药后要监测至患者心电图正常（氟卡尼、普鲁卡因胺和阿义马林的半衰期分别为20h、3~4h和数分钟）。在药物试验中患者可能发生严重的心律失常（包括室颤），如患者出现严重的心律失常，应立即终止试验，立即通过电复律转复室速、室颤。异丙肾上腺素（1~3μg/min）治疗可使抬高的ST段恢复正常，并能预防室颤电风暴发生。

3．心电生理检查

利用心电生理检查，50%~70%患者能被诱发出持续性多形性室速或室颤（图2-7）。有症状患者较无症状患者更易被诱发出室颤，同时伴随有传导的异常，表现为QRS波增宽，右束支传导阻滞和晚电位等。

4．超声心动图

对于Brugada综合征患者，M型超声心动图、二维超声及彩色多普勒显像等可见心脏结构及功能正常。但研究发现，Brugada综合征虽然没有器质性心脏病的存在，但可能有隐匿的右室心肌病的存在。最近研究亦发现，Brugada综合征患者右心室流出道收缩延迟，且程度随自发性ST段升高的方式不同而异，提示引起心律失常的基质部位存在功能异常。

六、诊断

1．临床诊断

详细询问病史和家族史是诊断的关键。不能解释的晕厥、晕厥先兆、猝死生还病史和家族性心脏猝死史是诊断的重要线索。如患者出现典型的1型心电图改变，且有下列临床表现之一，并排除其他引起心电图异常的因素，可诊断Brugada综合征：①记录到室颤；②自行终止的多形性室速；③家族心脏猝死史（＜45岁）; ④家族成员有典型的1型心电图改变；⑤心电生理检查诱发室颤；⑥晕厥或夜间濒死状的呼吸。

对于2和3型心电图者，且药物激发试验阳性，如有上述临床表现可诊断Brugada综合征。如无上述临床症状仅有特征性心电图改变不能诊断为Brugada综合征，只能称为特发Brugada综合征样心电图改变。

2．鉴别诊断

下列情况均可引起“Brugada综合征样心电图改变”，临床中应加以鉴别：①急性前间壁心肌梗死；②右或左束支阻滞；③左心室肥厚；④左心室室壁瘤；⑤右心室梗死；⑥主动脉夹层动脉瘤；⑦急性肺栓塞；⑧纵隔转移瘤压迫右心室流出道；⑨遗传性运动失调；⑩Duchenne肌营养不良；⑪可卡因中毒；⑫杂环类抗抑郁药过量；⑬高钾血症；⑭高钙血症；⑮维生素B1缺乏等。在诊断Brugada综合征时必须排除以上情况。

3．危险分层

对于Brugada综合征患者的危险分层，不同的专家有着不同的观点，甚至分歧很大。一般认为，男性是Brugada综合征的独立危险因子。既往有过心脏停搏病史或猝死生还史、至少一次出现室速或室颤、自发性地呈现1型Brugada综合征的心电图表现、电生理检查能诱发出持续性室速或室颤的患者有较高风险。

Silvia等基于心搏骤停的危险提出了以下将Brugada综合征患者分为3组的危险分层策略。A组：高危组，基础状态下ST段抬高并有晕厥发作史。对该组患者应置入ICD。B组：中危组，基础状态下ST段抬高值≥2 mm，但无晕厥发作史。对该组患者的治疗尚未确定。C组：低危组，遗传学检测阳性，但临床表现为阴性（静息基因携带者）或经药物激发试验才出现阳性心电图表现者。该组患者一旦出现晕厥、心悸等症状，就应立即对其重新评估。

七、治疗

1．治疗策略

有症状的Brugada综合征患者在未接受治疗的情况下，年平均死亡率为10%，而无症状患者，室性心律失常的发生率为0~14%。由此可见，Brugada综合征的预后较差。Brugada综合征的治疗目的在于防止室颤的发生，减少这部分患者的猝死率。理论上，任何基因或药物的干预，只要能减少显著的Ito电流，即能改变心电图异常，但临床研究表明，目前尚缺乏这种理想的有效药物。ⅠA类抗心律失常药中普鲁卡因胺，ⅠC类抗心律失常药中氟卡尼、普罗帕酮可重现Brugada综合征心电图特征，应避免使用。奎尼丁有抑制迷走神经兴奋的作用，能阻滞一过性外向电流发生，纠正心电图异常，防止室颤出现，但临床价值尚待进一步研究。

实际上，目前唯一有效的办法只有植入ICD。ICD能及时消除出现的室速和（或）室颤，防止猝死发生。

2．药物治疗

Ito电流过强是Brugada综合征患者发病的主要机制。从理论上讲，心脏选择性的特异Ito阻滞剂应有疗效，但直到目前这类药物尚未研究成功。目前认为有效的药物有以下3种：

（1）奎尼丁：是目前唯一能显著阻断Ito电流的药物，恢复心外膜动作电位的平台期，使Brugada综合征患者抬高的ST段正常化，阻滞2相折返和多形性室速的发生。奎尼丁不但能减少自发性室颤的发生，还使电生理检查中室颤不能被诱发。该药使用剂量较大，为1200~1500mg/d。但目前奎尼丁还不是Brugada综合征的常规治疗措施，其临床使用的安全性及有效性还需更多的临床试验予以证实。

（2）异丙肾上腺素：可增强ICa并具有β受体激动剂的作用，使患者抬高的ST段恢复。可用作患者在药物诱发试验中发生心律失常时的紧急用药，但还没有研究证实这种药物能预防猝死。

（3）西洛他唑：是一种磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，其通过增加ICa或减弱外向电流来提高心率，可使患者抬高的ST段恢复正常。

目前这些药物治疗的循证医学资料尚少，其确切的疗效尚待确定。ⅠA类抗心律失常药（普鲁卡因胺）, ⅠC类抗心律失常药（氟卡尼、普罗帕酮）只阻滞INa，不改善Ito，可使隐匿的Brugada综合征的心电图显露出来，甚至诱发室颤，因此对Brugada综合征患者禁用。Ⅲ类药物（胺碘酮）和β受体阻滞剂对Brugada综合征无效，对猝死无预防效果。

3．非药物治疗

（1）埋藏式心脏复律除颤器（ICD）:ICD是目前唯一已证实对Brugada综合征治疗有效的方法。目前建议下列患者植入ICD:①有1型Brugada心电图表现且有临床症状的患者，如果曾有过心脏猝死发作史，无需再做电生理检查，应接受ICD治疗。患者如果出现相关的症状（如晕厥、抽搐或夜间濒死性呼吸），在排除非心脏原因后，可接受ICD治疗；②无症状患者，有1型Brugada心电图表现，有心脏猝死家族史并怀疑是由Brugada综合征导致的，应进行电生理检查。如有自发的1型Brugada心电图表现，无猝死家族史时，心脏电生理检查可明确诊断。如果可诱发出室性心律失常，患者应该接受ICD治疗。

（2）心脏起搏器：由于Brugada综合征患者的猝死和晕厥常发生在夜间心率较慢时，提示Brugada综合征患者室速或室颤的发生可能有慢心率依赖性，因此应用双腔起搏器治疗有希望达到预防的疗效，但目前这种治疗的疗效还未进行过大规模的研究，尚无肯定的结论。

（3）射频消融术：2003年法国的Haissaguerre等报道3例Brugada综合征的射频消融术，针对诱发室速、室颤的室性早搏进行局部消融，随访（7±6）个月，患者无室颤、晕厥和心脏猝死发生。2011年法国Shah等报道，对1例Brugada综合征患者射频消融局灶基质获得成功，随访6.5年，未发作室速、室颤。同年，美国学者Nademanee等报道，9例已植入ICD反复发作室颤患者在射频消融后，7名患者不再发生室速或室颤，8名患者心电图正常化。长期随访（20±6）个月，无室速或室颤发作。但目前这种方法积累的病例尚少，其长期效果有待大规模临床试验和长期随访来验证。

八、展望

Brugada综合征是遗传性离子通道病，具有明显的遗传和表型异质性。近20年来，Brugada综合征相关的基础与临床研究取得了重大进展。心电图药物激发试验及心脏电生理检查在临床应用逐渐普及，诊断思路逐渐清晰明确，治疗效果也在不断提升，但同时未获诊断或已确诊病例发生猝死的报告仍然很多，及时识别Brugada综合征将对心脏性猝死的有效控制起到重要作用。因此，应继续加强对Brugada综合征的基础与临床研究，寻找其他诊治Brugada综合征的更有效方法。目前，Brugada综合征患者最有效的治疗方法是植入ICD，新型特异性Ito的阻滞药物尚未问世。随着人们对Brugada综合征认识的逐步深入，相信不久的将来会有更有效的治疗方案，从而减少其恶性心律失常及心源性猝死的发生。

【思考题】

Brugada综合征的诊断标准与治疗方法有哪些？

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（邱原刚，杨锦秀）