第二章 心血管系统疾病

第一节 急性冠状动脉综合征及其治疗策略

摘要：随着循证医学的发展，急性冠状动脉综合征（ACS）的诊断方法不断得以完善，治疗策略也不断更新。我们可用心肌梗死溶栓治疗（TIMI）或全球急性冠状动脉事件注册（GRACE）等方法对ACS患者进行危险分层，并将心肌肌钙蛋白（cTn）作为心肌损伤标志物用以检测。抗血小板药物替格瑞洛和普拉格雷得到认可并被用于临床。对于ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，应尽早开通血管，完成血运重建；对于非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）患者，根据情况选择介入治疗的方案及时间。应关注患者的远期预后。

关键词：急性冠脉综合征；经皮冠状动脉介入治疗；抗血小板治疗进展

Abstract:The diagnostic methods of the acute coronary syndrome（ACS）are constantly improved and the treatments are renewed with the development of the evidence-based medicine.We can do risk stratification with thrombolysis in myocardial infarction（TIMI）or Global Registry of Acute Coronary Events（GRACE）risk score and detect the cardiac troponin （cTn）as myocardial damage markers.New antiplatelet drugs as Prasugrel and Ticagrelor are used in clinical medicine.The opening of the infarct-related artery and the revascularization need to be done in patients with ST segment elevation myocardial infarction（STEMI）as soon as possible.The methods and time for revascularization should be evaluated for patients with Non-ST segment elevation acute coronary syndromes（NSTE-ACS）.The patients'long outcome needs to be concerned.

Keywords:Acute coronary syndrome; Percutaneous coronary intervention; Antiplatelet treatment process

急性冠状动脉综合征（Acute coronary syndrome, ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破溃，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，包括不稳定型心绞痛（Unstable angina, UA）、急性心肌梗死（Acute myocardial infarction, AMI）或猝死。近年来，人们从概念、病理生理机制到治疗策略对ACS的认识和理解不断深入，尤其是循证医学的发展为其治疗策略的逐步更新和完善提供了越来越充分的依据。

一、概念

1.ST段抬高型与非ST段抬高型的ACS

过去10余年中，人们对ACS病理生理机制和治疗学的认识经历了一场革命，尤其是急性再灌注疗法的出现使过去Q波型AMI和非Q波型AMI的划分（往往需数天方能确定）已不适用于AMI的急性期处理。目前根据胸痛时的心电图表现，将急性冠状动脉综合征（ACS）分为ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction, STEMI）和非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（Non-ST segment elevation acute coronary syndromes, NSTE-ACS）。尽管两者的病理机制均包括冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成，但STEMI患者的冠状动脉常常急性完全闭塞，因此需直接行经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous coronary intervention, PCI）或静脉溶栓，以早期、充分和持续开通血管，使心肌充分灌注。而NSTE-ACS患者的冠状动脉虽然严重狭窄，但常常存在富含血小板血栓性不完全阻塞。患者常有一过性或短暂ST段压低，或T波低平，或“伪正常化”，也可无心电图改变。根据心肌损伤血清生物标志物（如肌酸激酶同工酶或心肌肌钙蛋白）测定结果，将NSTE-ACS分为非ST段抬高型心肌梗死（Non-ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI）和不稳定性心绞痛。

2.ACS危险分层

NSTE-ACS危险分层目前常用的是心肌梗死溶栓治疗（Thrombolysis in myocardial infarction, TIMI）临床试验危险评分和全球急性冠状动脉事件注册（Global Registry of Acute Coronary Events, GRACE）危险评分。TIMI评分方法包括7个变量，每个变量1分，7个变量之和为TIMI分值：1~2分为低危，3~4分为中危，5~7分为高危。7个变量包括：近7d内使用阿司匹林，已知冠状动脉造影提示狭窄≥50%,24h内心绞痛发作次数≥2次，心电图ST段偏移，心肌损伤标志物水平升高。GRACE评分包括：年龄、心率、收缩压、Killip分级、是否有已知心脏事件、血清肌酐、心电图ST段偏移、心肌损伤标志物水平升高，各变量之和为GRACE分值。分值范围：1~112分为低危，113~159分为中危，160~372分为高危。因两个评分系统选择的危险因素不同，GRACE评分包含血流动力学变量（血压、心率）和肾功能变量，这些指标已被证实是和预后关系密切的独立危险因素。因此，与TIMI评分相比，GRACE评分可以更好地预测住院期间发生死亡的风险。

3．出血风险评估

GRACE评分对ACS患者的预后判断价值巨大，同时也可以指导我们对ACS患者进行抗栓治疗。然而任何抗栓治疗都存在出血风险，因此，国外学者又提出了一种基线评估出血风险的评分系统——Crusade评分系统。这个评分系统来自于Crusade注册研究的71277例患者，且进一步在17867例患者中得到了验证，最初是非ST段抬高心肌梗死院内出血的基线风险评估。2011年，欧洲心脏病学会ESC-NSTE-ACS管理指南首次推荐通过Crusade评分评估NSTE-ACS患者院内出血风险。Crusade评分包括入院时的8个指标，即性别（女性）、糖尿病史、既往心血管疾病史、心率、收缩压、充血性心力衰竭的体征、基线血细胞比容小于36%和肌酐清除率。虽然评分中不包括入院后的治疗，但是研究显示Crusade出血评分能够鉴别各个治疗亚组。无论患者采取的是何种治疗，Crusade评分均能鉴别出血风险，因此采用出血风险评估系统有利于制定更安全的诊疗策略。

二、实验室检查

诊断急性心肌梗死的临床心肌标志物经历了几代的发展。肌酸激酶大量存在于肌肉和中枢神经系统中，所以当骨骼肌、心肌或中枢神经系统发生病变时，血液中的肌酸激酶水平会升高，从而可以推断出组织受损的程度。肌酸激酶同工酶（CK-MB）曾一度被认为是诊断AMI的金标准，已广泛应用多年。随着对心肌肌钙蛋白（cardiac troponin, cTn）的深入研究，无论是对心肌的特异性还是诊断的敏感性，CK-MB的地位都受到了严重挑战。2007年，美国检验医学关于ACS生化标志物的实践指南推荐cTn为诊断心肌梗死的首选生物标志物，当无法监测cTn时，CK-MB可作为替代物（Ⅰ类推荐，A级证据）。随着临床需求的不断增加和检测水平的提高，肌钙蛋白的检测水平也大大提高，第五代检测方法检测出的高敏肌钙蛋白（high sensitivity troponin, hs-Tn）较传统检测方法检测限制少，敏感性强，精确性高。对于STEMI患者，危险分层一般于发病早期（数小时内）、住院期间、出院前或出院后短时间内（＜3周）分别进行cTn检测，对近期和远期死亡等心脏事件发生率的预测以及治疗策略的选择具有重要价值。对NSTE-ACS患者进行危险分层的意义更着重于早期干预策略的选定，对这类患者早期不同药物干预或是否行介入治疗是近年来研究的热点。

三、治疗策略更新

1.NSTE-ACS治疗策略

（1）早期处理策略：美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）和ESC指南支持对高危无严重合并症或无心血管造影禁忌证的NSTE-ACS患者行侵入性策略（冠状动脉造影/介入治疗）。高危表现包括：难治性心绞痛、血流动力学或心电不稳定、尽管强化内科治疗但仍在休息或低运动量时反复发作心绞痛或心肌缺血、新近或可能新近发作ST段压低、心脏标志物（TnI/TnT）水平增高、心力衰竭症状或体征、新近发生或加重二尖瓣反流、无创性检查提示高危表现、持续性室性心动过速、6个月内经皮冠状动脉介入治疗史、既往冠状动脉旁路手术史、风险积分高（如TIMI、GRACE）、左心室功能减低（射血分数＜40%）。对于稳定且非高危表现者，推荐行负荷试验。对保守治疗的患者，在以后的评估中，如左心室射血分数＜40%，可行诊断性冠状动脉造影。ESC指南进一步明确指出，对难治性心绞痛伴心力衰竭、危及生命的室性心律失常或血流动力学不稳定患者，就诊2h内采取紧急侵入性策略。

（2）抗血小板治疗：近年来，新型P2Y12抑制剂替格瑞洛、普拉格雷得到指南认同并逐渐应用于临床。对早期侵入性治疗患者，PCI前可给予氯吡格雷或小分子血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（platelet glycoproteinⅡb/Ⅲa, GPⅡb/Ⅲa）抑制剂。对于Tn增高、糖尿病、明显ST段变化和无出血高风险的患者，给予阿司匹林、氯吡格雷和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。对于以往有脑卒中和（或）一过性脑缺血的患者，不应给予普拉格雷。根据PLATO和TRITON-TIMI38研究结果，ESC强烈推荐对所有心肌缺血的中高危NSTE-ACS患者，不管其最初的治疗策略如何，均给予替格瑞洛，而对于冠状动脉病变明确、准备行PCI的患者给予普拉格雷。氯吡格雷被认为是二线P2Y12抑制剂，仅用于不能接受替格瑞洛或普拉格雷的患者。

（3）行侵入性处理策略患者的抗血小板治疗：对行PCI的NSTE-ACS患者的噻吩吡啶类的剂量做了特别的推荐。负荷量：氯吡格雷300~600mg，普拉格雷60mg。如果出血风险不大，PCI术后6~7d给予高维持剂量的氯吡格雷（150mg），然后每天给予75mg，但可能使严重出血并发症发生率增高。尽管75mg氯吡格雷或10mg普拉格雷维持治疗需1年以上，但ACC/AHA指出，使用药物洗脱支架的高危患者服用氯吡格雷或普拉格雷15个月也是合理的。目前正在进行的包括20000例患者的双联抗血小板治疗试验，将给PCI术后双联抗血小板治疗超过12个月的风险和疗效提供更明确的回答。

（4）抗凝治疗：对行早期侵入策略的患者，ACC/AHA指南推荐应用普通肝素、依诺肝素或比伐卢定。ESC指南对高危和行早期介入治疗的患者推荐比伐卢定+必要时GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂作为普通肝素+GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的替代。同时，ACC/AHA主张，对计划行PCI的患者，术前6h已接受300mg氯吡格雷，则在应用比伐卢定时不需要使用血小板GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。

选择保守治疗的患者，ACC/AHA指南支持应用依诺肝素、普通肝素或磺达肝癸钠，但较普通肝素更为优先考虑依诺肝素、磺达肝癸钠。而ESC指南强烈推荐磺达肝癸钠作为一线抗凝用药，并指出磺达肝癸钠具有最好的疗效和安全性。保守患者行抗凝治疗时，ACC/AHA指南推荐应用普通肝素48h和整个住院期间应用依诺肝素或磺达肝癸钠，而在冠状动脉造影后停用比伐卢定或根据需要延用至72h。ESC强调对保守治疗的患者，抗凝治疗应延续到出院。两个指南均指出PCI术后应停用抗凝治疗。

2.STEMI治疗策略

（1）介入治疗：介入治疗在降低死亡、脑卒中、心力衰竭等方面优于溶栓治疗，且这种优势在随后的30d乃至6个月的随访中一直存在。介入优于溶栓的原因可能和梗死相关血管获得更多的TIMI血流3级有关，GUSTO研究证实了这一结果。PCI在联合应用噻吩吡啶类药物后获益更明显。COMMIT研究对超过45000例的发病24h内的STEMI患者，进行了联合服用阿司匹林和氯吡格雷或单独服用阿司匹林治疗在死亡、再梗及脑卒中方面的比较。研究人群还包括了溶栓患者，结果显示，与单独服用阿司匹林组相比，联合氯吡格雷300mg负荷量组明显减少了包括死亡、再梗、再发心肌缺血在内的联合终点，并且不增加出血并发症的发生率。PCI治疗较溶栓的获益与及时快速处理密切相关，随着介入治疗的延迟，这种获益逐渐减少甚至消失。研究发现，如果从就诊到球囊开通时间延长到62min，介入和溶栓的死亡可能相同；如果从就诊到球囊开通时间延长到93min，介入和溶栓在死亡、再梗、脑卒中等联合终点上没有差异。

（2）补救性PCI：大量研究已经表明，即使有一定的时间延误，介入较溶栓也能带来更多的获益。但从美国和全球范围来看，溶栓仍是常见的STEMI治疗方式，这和介入治疗面临的过长时间延误、受导管室限制、当地医疗技术水平有关。到2000年早期，补救性PCI的资料只限于一些观察性研究中，且对溶栓失败的定义还有很大的分歧。目前建议：对溶栓后有证据表明再发心肌缺血或仍有缺血症状的患者推荐补救性PCI （Ⅰ级证据），对有心源性休克的患者可行补救性PCI（Ⅱa），对再发心绞痛但没有缺血证据的患者也可行补救性PCI（Ⅱb）。对于在溶栓时就考虑进行PCI治疗的患者，血流动力学稳定才可以在溶栓后的3~24h内进行介入干预或转运介入治疗（Ⅱa）。在3~24h内，对于溶栓成功的患者也可以尽早地进行介入干预，这样的策略可以减少再梗和再发缺血事件。

（3）易化PCI：当急诊PCI无法实施时，从理论上讲先溶栓再计划介入治疗的易化PCI可以减少血栓负荷和远端微栓塞，减少心梗面积，使左心室功能恢复更好，从而降低死亡率。在实施介入治疗前，联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂和溶栓有望在早期实现心肌再灌注。但研究结果不支持这些设想，最大的易化PCI随机对照ASSENT-4研究由于易化PCI组过高的死亡率而提前结束，但该研究没有使用双联抗血小板治疗。双盲、对照的FITMESS研究也发现两组的全因死亡率无差异，但易化PCI组有增加颅内出血的趋势。目前不推荐易化PCI作为治疗手段。

（4）GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂：STEMI进行介入治疗后血管远端栓塞的发生率高达16%。由于GPⅡb/Ⅲa受体是血小板聚集的最终通路，理论上讲GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可通过预防远端微栓塞，达到减少心梗面积和提高心肌灌注的目的。有3个随机对照研究对GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的这种益处提出疑问。在BRAVE-3研究中，将心梗面积作为一级终点，结果显示是否使用阿昔单抗在心梗面积、大出血、死亡、脑卒中等方面没有差异。ON-TIMI2研究显示，使用替罗非班有助于抬高的ST段回落，而在TIMI血流、心肌Blush分级、死亡、再梗上替罗非班组和对照组无差别。

支持GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的研究是一个包括7项研究的荟萃分析，其中的5项研究显示了阿昔单抗的益处。由于这些数据不一致，ACC/AHA对STEMI进行PCI时使用阿昔单抗的建议为Ⅱa级别，B级证据水平。目前建议在急诊PCI时尽可能早用阿昔单抗（Ⅱa）。

（5）血栓抽吸：急性心肌梗死介入治疗血栓抽吸研究（TAPAS）结果显示，血栓抽吸组有更高的心肌灌注染色分级、更小的持续性ST段抬高程度、更多的ST段回落和更少的病理性Q波；血栓抽吸组有上述提高心肌灌注表现的患者在30d内有死亡率下降的趋势，再梗率下降，联合终点事件发生率也下降；随访1年抽吸组全因死亡、心血管死亡、再梗等临床事件发生率仍明显下降，而此前使用AngioJ et的血栓切除术并没有显著地提高STEMI患者的长期临床获益，因此对血栓过重患者移除血栓的金标准是血栓抽吸术治疗。

（6）缩短就诊-球囊开通时间：此前提到急诊PCI能提高STEMI患者生存率，过去数年里，医院系统已经采取了相关措施来缩短患者从到达医院后到进行再灌注的时间。介入治疗已经是最佳治疗方法，因此各医院应尽可能缩短就诊-球囊开通时间，这已成为STEMI患者救治的核心要求。资料显示，不到一半的患者能在规定的90min内完成就诊-球囊开通。而研究显示，即使在90min开通“罪犯血管”，任何延迟就诊-球囊开通时间都会增加患者在住院期间及以后的心血管死亡率。

3．他汀类药物治疗争议

他汀类药物自1987年面世以来，其安全性就一直争议不断。最近的争议集中为他汀类药物治疗对认知能力下降、癌症的发病率、糖尿病的发展可能的长期负面影响。

美国FDA已经扩大了一份对他汀类药物的警告声明：他汀类药物的使用可能会导致认知障碍。两项大型随机对照临床试验已将他汀类药物对认知功能的影响作为主要次终点来研究，PROSPER研究调查普伐他汀对认知功能的影响，平均随访42个月。随着时间的推移，所有患者的确被观察到一般显著的认知能力下降，而这种下降在普伐他汀组和安慰剂组之间没有区别。此外，普伐他汀与安慰剂相比，没有更多的记忆丧失或混乱的不良事件的报道。综合随机对照临床试验所得的证据：我们认为，没有任何证据表明他汀类药物对认知功能有不利（或有利）影响。但这并不排除个别患者可能会发生一种罕见的不良反应的可能性。

之前有研究发现低的低密度脂蛋白水平与较高的癌症发病率风险相关，所有大型随机对照试验一直在评估癌症的发病率，直到现在，只有2个随机对照试验报道他汀类药物组比安慰剂组的癌症发病率较高。最新一项荟萃分析涵盖了33项随机对照试验，其首次癌症事件的数据显示，他汀类药物组与对照组无显著性差别。从这些系统评价和大型荟萃分析中，可以得出结论，他汀类药物没有加大癌症事件的风险。

大样本随机对照试验报告，他汀类药物治疗会导致2型糖尿病的发生，这一结果仍有争议。JUPITER研究报告说，瑞舒伐他汀组与安慰剂组对比，糖尿病发病率会增加。而WOSCOPS研究显示，普伐他汀似乎可以减少糖尿病风险。一项涉及13项他汀药物临床试验的荟萃分析结果证明他汀类药物与糖尿病之间的关联。他汀类药物治疗与发生糖尿病事件的风险增加9%有关。然而，他汀类药物可降低冠心病死亡、心肌梗死、脑卒中的发生率。因此益处大于风险，尤其是对年轻的患者，在这项研究中没有发生糖尿病的风险。最近的一项荟萃分析提示，加强剂量的他汀类药物治疗与中等剂量的他汀类药物治疗比较，会导致新发糖尿病的发生率增高。与中等剂量的他汀类药物相比，加强剂量的他汀类药物也能减少主要心血管事件的发生。因此，相比糖尿病风险，益处更突出。

四、展望

心血管病学的发展让世人瞩目，心血管患者的预后得到了明显改善。而循证医学的不断发展给临床工作提供了越来越多的支持证据，并不断更新和完善了治疗方案，例如抗血小板抗凝等药物的选择和策略、介入治疗的时机和指征等。我们相信随着证据的不断完善，对急性冠脉综合征的诊疗也将不断进步和完善。

【思考题】

1．急性冠脉综合征的诊断要点是什么？

2.STEMI的处理策略是什么？

【参考文献】

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（毛威，吕淑敏）