第一部分 男性不育
第一章 男性生殖器官的解剖和生理功能
第一节 生殖器官的胚胎发育
在受精时，精子与卵子结合的瞬间就已经决定了动物胚胎的性别。性别的决定虽然很早，性的分化却较晚，以人来说，要在胚胎发育的第七周，睾丸才从原始生殖腺中开始分化；卵巢则更晚，要到第八周才开始分化。
一、原始生殖细胞
原始生殖腺由三部分组成，即生殖上皮、间质细胞和原始生殖细胞。原始生殖细胞来自三胚层之外的卵黄囊。它在人胚发育到19～21天时的卵黄囊上出现，约在第25天离开卵黄囊向生殖嵴方向移动，约在第六周到达生殖嵴，与生殖嵴细胞和间质细胞组成原始生殖腺。因此，生殖细胞始终具有天然而优质的抗原性。原始生殖腺是怎样分化为睾丸或者卵巢的呢?这取决于胚胎体细胞膜上的一种糖蛋白，称为组织相容性Y抗原（简称为H-Y抗原，即SRY基因）。
二、原始生殖系统
原始生殖系统来自中胚层的尿生殖嵴。在人胚发育到第五周时，尿生殖嵴内侧部分的上皮增厚，称为生殖上皮。不久尿生殖嵴内外侧之间出现一条纵沟，把原来的尿生殖嵴分成两部分：内侧的纵嵴是生殖嵴，这就是生殖腺、附属腺及生殖道的起源；外侧的纵嵴称为尿殖嵴，以后此尿殖嵴在男性则发展为泌尿器官、尿道、阴囊及前列腺等，在女性则发展为尿道和大、小阴唇及阴道外部等。
图1-1 来自卵黄囊的原始生殖细胞，向生殖嵴迁移（第5～12周）
正常情况下，哺乳类动物的性染色体如果是XY，则其体细胞和原始生殖细胞的细胞膜上都具有H-Y抗原；若是XX性染色体者，则其体细胞和原始生殖细胞的细胞膜上都没有H-Y抗原。当原始生殖细胞移行，并和生殖嵴的中胚层细胞相接触时，若原始生殖细胞膜上具有H-Y抗原，则由于互相识别、互相作用的结果，原始生殖细胞分化为精原细胞，而生殖嵴的中胚层细胞分化为支持细胞（Sertoli Cell），并和精原细胞共同构成曲细精管。曲细精管间的结缔组织中的成纤维细胞分化为间质细胞，原始生殖腺就形成睾丸。同样，如果原始生殖细胞膜不具有H-Y抗原，则原始生殖细胞分化成卵原细胞，生殖嵴的中胚层分化成滤泡细胞，两者共同构成了卵泡，原始生殖腺就形成了卵巢。目前有人认为，在Y染色体上存在着两个雄性基因，一个位于短臂接近着丝点处，这个基因将导致原始生殖腺向睾丸方向发展；另一个基因位于长臂接近着丝点处，它将促使曲细精管发育。这些基因的缺陷、异位或丢失都可导致生殖器官畸形发育。
性器官的分化，不仅是生殖腺的分化，也包括了生殖管道和外生殖器的分化。人胚在第六周时，生殖管道和外生殖器都还未分化，这时的生殖导管有一对中肾管（沃尔夫氏管Wolffian Duct）和一对副中肾管（苗勒氏管Mullerian Duct），它们的下端连接在尿生殖嵴上。当胚胎性分化后，若为男性则开始分泌雄性激素，雄性激素使苗勒氏管退化而使中肾管发育成附睾、输精管、射精管，并长出精囊腺，而尿生殖嵴的一部分将演变为尿道、阴茎和阴囊，并长出前列腺等组织；若为女性，则由于没有雄性激素支持，中肾管自动萎缩消失，而苗勒氏管则发育成输卵管、子宫和部分阴道。外生殖器官一般还要更晚些才向男性或女性分化。
是什么机制使生殖管道和外生殖器官向男性或女性分化呢?目前认为不论性染色体是46，XY还是46，XX，它们的生殖系统都是自动发育为女性的，这种发育的趋向与卵巢的发育无关。但之后，有的之所以会向男性发展，关键在于睾丸的存在以及睾丸分泌的雄性激素发挥正常的功能。睾丸具有正常的功能，才能使胚胎向男性分化和发展，因而胚胎的男性化并非自动进行的，而是受雄性激素分泌的影响。睾丸的间质细胞分泌雄性激素，雄性激素才能使中肾管和尿生殖嵴向男性分化，而副中肾管的退化则需曲精细管的支持细胞分泌一种抑制苗勒氏管的物质，名为MIS（Mullerian Inhibiting Substance）。苗勒氏管受 MIS的作用后，其管壁细胞出现溶体酶而发生自溶，苗勒氏管对MIS的反应只局限在很短时间内，人类产生该反应约在胚胎发育的60天以前。MIS的结构和性质，目前尚不明确。
雄性激素能使中肾管发育成附睾、输精管和精囊腺，并使尿生殖嵴长出前列腺。这些器官的正常形态和功能都依靠雄性激素，但雄性激素要发挥其作用，则这些器官上必须具有雄性激素受体，如果没有雄性激素受体，雄性激素也不能发挥作用。
临床上表现为睾丸女性综合征（Testicular Ferminization Syndrome）的病人，就是一种有睾丸和雄性激素但缺乏雄性激素受体的先天性疾病病人。这种病人具有女性的体态，外阴亦呈现为女性，如对其进行手术探查，则可发现生殖腺为睾丸，间质细胞发育正常，精子细胞发育不良，既无中肾管发育的输精管道，亦无苗勒氏管发育的子宫和输卵管，阴道很短，但血浆上的雄性激素与男性无异，染色体检查也是46，XY的正常男性核型。这种病人由于缺乏雄性激素受体，中肾管缺少雄性激素支持而自动向女性转化，苗勒氏管也因其具有正常的睾丸支持细胞分泌的MIS而发生退化，虽然雄性激素分泌正常，但由于缺乏受体，外阴呈现女性特征。
图1-2 睾丸和卵巢的分化（第6～20周）
雄性激素受体是一种蛋白质，其基因位于X染色体上。X染色体与个体向女性化发展无关，而与个体向男性方向发展有关。在47，XXY的雄性哺乳类动物中，个体都是没有生殖能力的，它们的生殖细胞都趋向于萎缩或死亡。这也说明X染色体虽然与个体雄性化有关，但一个个体如果多了一条X染色体，对雄性生殖细胞功能的破坏也是致命的。
图1-3 男女外生殖器的发生（第4～7周）
在向男性分化过程中，还有一个重要因素就是5α-还原酶。睾酮在进入靶细胞后，受靶细胞内的5α-还原酶的作用，还原成5α-二氢睾酮。在胚胎时期，生殖管道及外生殖器官各部分中5α-还原酶活性高低并不同。在中肾管的细胞内，5α-还原酶活性极低，在这里是睾酮本身与其受体相结合而起诱导作用，因此，中肾管分化为附睾、输精管和精囊腺等是依赖睾酮的作用。在外生殖器和前列腺的始基细胞内，5α-还原酶活性很高，在这里睾酮需要转变为5α-二氢睾酮后，才能再与其受体结合而起诱导作用，使部分尿生殖嵴分化为男性尿道、阴茎和前列腺。外生殖器向男性化发育是依赖5α-二氢睾酮的作用，但支配产生5α-还原酶的基因位于常染色体上，这个基因突变可导致5α-还原酶缺损。5α-还原酶缺损的个体，可以有睾丸、附睾、输精管和精囊腺，但没有前列腺，而且其外阴部亦呈女性型。在这种个体中，有睾丸（常降至大阴唇或腹股管），而且睾丸能产生睾酮，身体内诸靶细胞也有雄激素受体，故其在青春期后，声带发音、体毛分布和肌肉发育均呈男性型。但由于5α-还原酶缺损，外生殖器的二氢睾酮依赖部分不能向男性分化，故而外生殖器部分呈女性型。这在临床上，是睾丸女性化综合征的另一种表现类型。
此外，下丘脑—垂体—性腺轴及肾上腺的先天异常都可引起性器官的异常发育。
图1-4 男性性分化简易图示