第五章 遗传性疾病

遗传性疾病简称遗传病，是因遗传物质改变而产生的疾病。遗传性疾病包括染色体病、单基因遗传病、多基因遗传病及线粒体遗传病。遗传病是引起不孕不育重要因素之一，尤其是染色体病。遗传性疾病有关内容参见第十六章，本章仅介绍与女性不孕不育有关的遗传性疾病。

第一节 染色体病

一、Turner综合征

Turner综合征（特纳综合征）是因缺少一条X染色体而致的一种最常见的遗传性疾病，亦称45, X综合征、45, XO综合征、原发性卵巢发育不全症、先天性性腺发育不全综合征、先天性卵巢发育不全综合征。其特征为卵巢组织被条束状纤维所取代，无正常卵巢组织，不能产生卵子与性激素，导致第二性征不发育和原发性闭经，是人类唯一能生存的单体综合征。新生女婴发病率约为0.2‰～0.4‰。典型特纳综合征核型为45, XO,95%自然流产淘汰，仅少数存活出生。

【发病机制】发病机理是双亲配子形成过程中X染色体减数分裂不分离而引起，其中染色体丢失约75%发生在父方，约10%发生在合子后早期卵裂时。约55%为45, X染色体核型，约30%～40%为嵌合型（45, X/46, XX、45, X/47, XXX、45, X/46, XY等）,10%～20%为X染色体结构异常，如46, X, i（Xq）（一条X染色体短臂缺失，形成等臂染色体）、46, X del（Xp）或46, X del（Xq）（X染色体短臂或长臂缺失）。身材矮小和其他Turner症状主要是X短臂缺失引起，卵巢发育不全更多与长臂缺失有关。由于X染色体缺陷导致卵巢、子宫等内外生殖器不发育或发育不全，不能产生卵子与性激素。

【诊断】

1．临床表现 本征以卵巢发育不全（索状性腺），无滤泡形成，子宫发育不全为特征。常因生长迟缓、青春期无性征发育、原发性闭经、不孕等就诊。临床表现为女性表型，身材矮小，出生后身高增长缓慢，成年期身高135～140cm；性腺发育不良，卵巢索状，无滤泡形成，子宫发育不全，缺乏女性第二性征，阴毛稀少，无腋毛，外生殖器幼稚型，原发闭经和不孕；面呈三角形，常有睑下垂及内眦赘皮等，上颌突窄，下颌小且后缩，口角下旋呈鲨鱼样嘴，颈部发际很低，可一直伸延到肩部，约50%有蹼颈（即颈部两侧多余的翼状皮肤），双肩径宽；胸宽平如盾，乳头和乳腺发育差，两乳头距宽；肘外翻在本病十分典型，指（趾）甲发育不良，第4、5掌骨短而内弯，多痣；约35%伴有心脏畸形，以主动脉缩窄多见，可见肾脏畸形（如马蹄肾、异位肾、肾积水等）；婴儿期脚背有淋巴样肿；智力一般正常，但常低于其同胞。除少数患者由于严重畸形在新生儿期死亡外，一般能存活，只是在青春期才被发现。14岁前开始激素治疗可以促进第二性征和生殖器官发育，月经来潮，心理状态改变，但不能促进长高。极少数嵌合型患者可能有生育能力，但其自然流产率和死胎率极高，且30%活产子代有染色体畸变，以45, XO/46, XX和47, XX（或XY）, +21多见。在自发流产胚胎中Turner综合征发生率可达7.5%。

2．辅助检查

（1）染色体核型分析。45, XO最多见，45, XO/46, XX约占25%；少数可见46, X del（Xp）或46, X del（Xq）等。还可检查口腔黏膜上皮细胞或羊水细胞等的X染色质以辅助诊断。

（2）激素测定。血清FSH、LH在婴儿期即已增高，但雌二醇水平甚低。

（3）B超检查。双侧子宫与卵巢不发育或发育不全。

（4）腹腔镜检查。双侧卵巢不发育，卵巢细长而薄，淡白色、质硬，甚至仅呈条索状痕迹。子宫不发育，或极小。

【治疗】改善最终成人期身高和性征发育是治疗的主要目的。儿童期诊断明确后，即可用基因重组人生长激素，每日0.15U/kg皮下注射，可使患儿身高明显生长。如合并口服司坦唑醇（stanozolol，康力龙），每日25～50μg/kg，效果更显著。用药期间应定期检测甲状腺功能和骨龄发育情况。当患儿骨龄达12岁以上时即可给予口服小剂量雌激素治疗，以促使乳房和外阴发育，如妊马雌酮（结合雌激素，倍美力），自每日0.310mg开始，根据临床效果逐步增加剂量；或己烯雌酚（0.1～0.5mg/d）等。成人期雌激素替代疗法以维持性征。除个别嵌合体卵巢与子宫可能发育较好外，绝大多数不能解决生育问题。

二、超雌综合征

一个细胞出现3条或3条以上X染色体者称超雌综合征，亦称超X综合征，其中3条X者称X三体综合征。该病发生率约为1/1000。

【发病机制】由于双亲之一生殖细胞（卵母细胞或精母细胞）在2次减数分裂中发生不分离所致。出生此类患儿母亲年龄往往较大，但父母染色体可无异常改变。此类患者多数核型为47, XXX，少数为48, XXXX、49, XXXXX，少数为嵌合型，如47, XXX/46, XX、47, XXX/45, XO、47, XXX/46, XX/45, X等。

【诊断】临床表现与Turner综合征相似，但卵巢发育不全引起的原发性闭经及不孕发生率明显低于Turner综合征。外生殖器与正常女性相同，但发育不良。部分性腺发育不良，多数卵巢内可存在正常卵泡，子宫小，生殖功能低下，青春期后有不同程度的原发性闭经或继发闭经、月经稀少、过早绝经，乳房、外生殖器发育差。大部分患者身高一般正常，大多数智力低下，而且X染色体数目愈多，智力低下愈严重，部分患者可能出现精神症状。多数人生育能力低下或无生育能力，仅个别有生育能力，所生子女染色体、外貌及智力均正常。其预后为X染色体越多者，往往不能存活或早期死亡。染色体检查有X染色体增多。

【治疗】智力障碍、精神异常者对症治疗。第二性征与生殖器发育不良者，采取雌激素替代治疗。本病以预防发生为主，生育期父母双方应避免感染和接触易致突变（畸形）的物理、化学、生物等因素，加强孕期检查，产前做羊水染色体检查，可以在出生前作出诊断，利于优生。一般生育问题难以解决，若个别性腺与生殖器官发育较好者，给予相应治疗，有可能受孕。

三、性逆转综合征与XY单纯性腺发育不全

性逆转综合征是指患者染色体核型与性表型相反，亦称性反转综合征，包括46, XX男性和46, XY女性。XY单纯性腺发育不全亦称XY性腺发育不全、Swyer综合征，性腺性别与染色体性别不相符合，属性逆转综合征的一种。临床有人将“XY性腺发育不全”称为“XY女性”，属于异源基因所致疾病群。

【发病机制】本症核型为46, XY正常核型，极少见嵌合体45, X/46, XY。病因可能是存在XX/XY嵌合体，但未能从外周血染色体检查中检出；存在光学显微镜下未能识别的Y/X、Y/常染色体间易位；参与性别决定的其他基因发生突变。家族性或散发性，为常染色体显性遗传或X连锁隐性遗传，不能排除常染色体隐性遗传。睾丸决定因子-SRY基因在胚胎极早期决定原始性腺向睾丸发育。部分学者认为本病系SRY基因突变，使其编码的SRY蛋白残缺，甚至缺乏；或由于SRY蛋白作用所必须的另一种基因的功能丧失，或其他与性分化有关基因突变而消除SRY基因功能所致。一般胚胎早期睾丸间质细胞分泌睾酮促使男性内、外生殖器发育，同时睾丸亦分泌苗勒氏管抑制因子以抑制副中肾管向女性生殖器官发育。患者虽有Y染色体，但基因缺陷，于胚胎早期（43d前）睾丸停止发育，体内缺乏以上两种激素（睾酮、苗勒氏管抑制因子），虽为46, XY核型，但生殖器仍向女性方面发育。

【诊断】有Turner综合征样表现，内生殖器呈发育不良的女性型，分为完全型和不完全型两类。完全型为双侧条索状性腺，有副中肾管衍生结构，而无中肾管衍生结构，有幼稚子宫，发育欠佳的输卵管及阴道。不完全型患者为一侧条索状性腺，对侧为发育不全的睾丸，外生殖器为两性畸形。“XY女性”的临床症状、体格特征以及生殖激素水平等均与XX性腺发育不全者相同，所不同者是XY核型患者可表现为阴蒂肥大，其性腺发生肿瘤及恶变率甚高。部分患者可有阴蒂增大，性腺可为双侧发育不全的睾丸或卵巢、一侧发育不全的睾丸或卵巢、一侧发育不全的卵巢或条索状性腺等多种多样，不少病例仅有一种性腺。个别卵巢可有原始卵泡，保留此类卵巢对患者亦十分重要。条索状性腺病理检查尚难以区分是发育不全的卵巢或睾丸。对XO/XY性腺发育不全的逐步认识，启发人们对性腺进行染色体检查，以明确条索状性腺是发育不全的卵巢或睾丸。内外生殖器的发育根据性腺发育程度而定。性腺不发育侧，副中肾管系统发育；有功能的睾丸侧，中肾管将发育。若睾丸发育不全，该侧可有部分中肾管与副中肾管二个系统的内生殖器。外生殖器的发育主要根据所分泌的睾酮水平，双氢睾酮不足时将出现外生殖器模糊。据统计，此类患者25%表现为女性外阴，59%表现为外生殖器模糊，16%表现为正常男性外生殖器。成年后男性化的程度取决于睾丸内Leydig细胞的多少和分泌的睾酮与双氢睾酮水平。

诊断依据为出生及年幼时为正常女性，青春期后原发性闭经或第二性征不发育；染色体检查为46, XY或45, X/46, XY；腹腔镜检查性腺为条索状结缔组织。诊断时需注意：①血中没有45, XO/46, XY嵌合存在，尚不能除外其他组织中存在嵌合体，可能需作多种组织染色体检查。②血中45, XO/46, XY细胞之比不反映其他组织中这些细胞的比例。文献报道XO/XY性腺发育不全者肿瘤发生率为10%～20%，此类患者容易发生性母细胞瘤，约1/5在条索状性腺切片检查时发现，有时为双侧性。有时可合并生殖细胞瘤、内胚窦瘤、胚胎性癌或绒癌等恶性肿瘤。性母细胞瘤本身恶性程度低，转移少。

【治疗】一般按女性生活，雌激素替代疗法参考特纳综合征用药。生育问题难以解决。凡有Y染色体而男性性腺发育不全者，性腺发生肿瘤的可能性较大，为预防肿瘤，若按女性生活，预防青春期后出现男性化，应在青春期前切除发育不全的睾丸。一旦确诊性腺肿瘤应及时切除，以防恶变。

四、真两性畸形

真两性畸形是指患者体内具有卵巢和睾丸两种性腺组织，而内外生殖器分化可以有很大变异，外生殖器呈男性、女性，或男女性混淆，分化不清。单侧性腺可以是单独的卵巢或睾丸，也可以是卵巢与睾丸在同一性腺内的卵睾。真两性畸形具体内容见第四章第六节“真两性畸形”。

第二节 基因病

一、先天性肾上腺皮质增生症

先天性肾上腺皮质增生症核型为46, XX, X染色质阳性。本症由多种酶的基因异常引起相应酶异常所致。其中90%～95%由于21-羟化酶缺乏、3%～5%由11β-羟化酶缺乏所致，此外还有3β-羟类固醇脱氢酶、17α-羟化酶和20,22碳链裂解酶缺乏。内容详见第七章第十二节“先天性肾上腺皮质增生症”。

二、促卵泡素和黄体生成素β亚单位基因突变

FSH、LH同属于糖蛋白激素，由垂体前叶促性腺激素细胞分泌，均由α和β两个亚单位组成。α亚单位氨基酸序列相同，由位于第6号染色体长臂6q12～21基因编码。β亚单位则不相同，FSHβ亚单位由位于第10号染色体（10p13）基因编码，LHβ亚单位由位于第19号染色体（19q13.3）基因编码。FSHβ亚单位基因突变导致单纯FSH缺乏，引起原发性闭经和第二性征发育不良，卵巢小，卵巢中有许多小卵泡但没有卵子形成，FSH水平低（＜3mIU/ml），而LH水平明显升高（40～90mIU/ml）, GnRH刺激试验可使LH升高，而FSH无反应。LHβ亚单位基因突变导致青春期延迟，患者血清LH水平升高，而具有生物活性LH水平降低，突变的LH与受体结合能力降低。

三、促卵泡素和黄体生成素受体基因突变

FSH与LH生理作用分别通过靶细胞膜上的促卵泡素受体（FSHR）与黄体生成素受体（LHR）介导。FSHR基因与LHR基因均位于第2号染色体短臂（2p21）。研究发现，FSHR基因突变是导致性腺功能异常的原因之一。在女性此基因突变影响卵巢正常生理功能，阻碍卵子发生，对胚胎着床也可能产生影响。FSHR基因突变者主要临床表现为卵泡成熟障碍和内分泌功能紊乱，包括血清FSH升高和雌二醇（E2）下降、原发或继发闭经以及不孕等。这些患者卵巢中存在着大量的始基卵泡，看不到成熟卵泡和黄体，卵巢体积减小。LHR基因突变则导致LHR缺失，引起LH抵抗综合征，表现为原发性闭经。

四、促性腺激素释放激素受体基因突变

GnRH受体基因位于第4号染色体长臂（4q13.1）。GnRH受体基因突变为常染色体隐性遗传。GnRH受体基因突变造成GnRH受体表达降低，GnRH与受体结合缺陷，女性表现为闭经、低促性腺激素及不孕，但促性腺激素可以诱导卵泡发育。

五、芳香化酶基因突变

芳香化酶（P450aro）催化雄激素转化为雌激素，P450aro由CYP19基因表达，该基因位于第15号染色体短臂（15p21.1）。CYP19基因突变导致P450aro缺如的遗传方式为常染色体隐性遗传。女性患者表现为假两性畸形、雄激素升高、原发闭经、多囊卵巢、第二性征未发育、身体瘦长、骨成熟慢、骨质疏松及高促性腺激素性性腺功能低下。用雌、孕激素替代治疗可维持女性性功能及第二性征。