中年男性，发现乙肝18年，右上腹隐痛1个月余——原发性肝细胞肝癌

［实习医师汇报病历］

主任医师常问实习医师的问题

目前考虑的诊断是什么？

答：肝脏占位性病变，性质待定。

诊断为肝癌的依据是什么？鉴别诊断是什么？

答：（1）诊断依据

①中年男性。

②主诉是发现乙肝18年，右上腹隐痛1个月余，既往有乙型病毒性肝炎病史18年，曾间断口服拉米夫定、阿德福韦酯不规范抗病毒治疗。

③超声检查发现右肝占位性病变。

④查体腹软，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及。

（2）需要与以下疾病鉴别

①甲胎蛋白阳性者：妊娠、生殖腺胚胎肿瘤、肝炎、肝硬化活动期、胃癌及胰腺癌等消化道肿瘤肝转移。

②甲胎蛋白阴性者

a.继发性肝癌：继发性肝癌发展缓慢，症状较轻，常继发于胃癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌等。常表现为多个结节型病灶，除消化道肿瘤外甲胎蛋白一般多为阴性。

b.肝脓肿：多表现为发热、肝区疼痛、肝区叩击痛和触痛明显，右上腹肌紧张，白细胞数常升高等感染征象。

c.肝海绵状血管瘤：该病为肝内良性占位性病变，常因查体偶然发现。鉴别诊断主要依靠甲胎蛋白测定、B型超声及肝血管造影检查。

应做哪些检查项目？各有什么临床意义？或有什么优缺点？

答：上腹部增强CT、超声检查、MRI、肿瘤标志物检查、选择性血管造影、全身ECT、经皮细针穿刺活检。如果患者经济条件好的话，可以考虑全身PET-CT。

（1）上腹部超声检查　超声是临床上诊断肝癌应用的最广泛、最经济的检查方法，它对人体无损伤，一般不需要造影剂或做特殊的检查准备，对于鉴别囊实性病变及肝内外病变敏感性高。可以动态观察肝内占位的变化，以及有无门静脉癌栓和淋巴结转移。

（2）上腹增强CT　CT是肝癌诊断的最重要的手段，可清楚地显示肝癌原发病变的位置、数量、病灶内有无出血坏死、钙化、形态、扩散范围及血流动力学变化，并可了解有无腹腔和腹膜后淋巴结转移，有无门静脉癌栓等。增强扫描应视为常规，可行直接增强扫描，视情况需要加做平扫。对原发性肝癌的分期及临床治疗方案的制订和估计预后有重要价值。

（3）上腹部增强MRI　MRI的灵敏性要高于CT，在显示肝癌的组织结构方面也优于CT，对小肝癌，特别是对直径<1.5cm的小肝癌的发现优于CT、B超。除了CT可做横断面扫描，还能做冠状面、矢状面等多方位的扫描；但MRI扫描时间较长，容易因呼吸的运动而干扰成像，造成影像的模糊，且费用昂贵，不作为诊断肝癌的常规检查。

（4）肿瘤标志物检查　甲胎蛋白（AFP）为肝细胞癌最好的肿瘤标志物，肝癌患者有70％～90％患者AFP升高，AFP>400ng/ml持续1个月，或AFP>200ng/ml持续2个月，排除妊娠和生殖腺胚胎癌者，高度警惕肝癌。AFP的临床价值：最好的肝癌筛查指标，有助于早期诊断、鉴别诊断、疗效评价、提示复发和转移。其他肿瘤标志物如异常凝血原（DCP）、岩藻糖苷酶（AFU）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）等，与AFP联用可以提高肝癌的诊断率。

（5）肝动脉介入血管造影　曾经对评估肝细胞肝癌有关键性作用，但随着螺旋CT，特别是多排螺旋CT及MRI动态增强扫描的临床应用，血管造影对肝癌的诊断价值逐渐被有的医师用CT及MRI取代或者放弃，但是血管介入造影对于小于0.5cm的肿物诊断价值高于CT及MRI，对于肝炎基础上发展来的肝癌应当常规行肝动脉介入造影，这样即可以确定有无肿瘤子灶，为手术或其他微创手段彻底根治肿瘤打下良好的基础，同时又可以对肝脏肿瘤进行化疗及栓塞治疗。

（6）超声或者CT引导下经皮穿刺活检　对于无手术指征的患者可获得病理诊断，定位明确，穿刺阳性率高，但是有一定出血、针道种植转移等潜在危险。

（7）全身ECT　有助于肝癌骨转移的诊断。

（8）PET-CT　对于肝细胞肝癌，不主张用PET-CT检查，因为18F-FDGPET显像诊断肝细胞癌的灵敏度与其他肿瘤相比，相对较低，为45％～55％。一般情况下，中低分化的肝细胞癌表现为不同程度放射性异常浓聚，分化程度越低，其放射性浓聚程度越强。由于肝癌肿瘤细胞对葡萄糖摄取有其特殊性，在高分化的肿瘤细胞内一般含有较高水平的葡萄糖-6-磷酸酶，可以使细胞内18F-FDG-6-磷酸产生去磷酸化而逸出细胞外，因此在高分化肝细胞癌肿瘤细胞内18F-FDG含量较低，肿瘤组织可不表现为高代谢征象，从而出现假阴性结果。

［住院医师或主治医师补充病历］

主任医师常问住院医师、进修医师和主治医师的问题

对目前的诊断和治疗有何意见？

答：根据现病史、既往病史、影像学（右肝占位，26mm×18mm）、AFP200.28μg/L等实验室检查结果，目前诊断为原发性肝癌（T1N0M0，Ⅰ期），乙肝病毒性肝炎。因为患者处于原发性肝癌Ⅰ期，肝功能A级，无腹水、黄疸、重要器官功能障碍等禁忌证，根据2011年《原发性肝癌诊疗规范》，对于单个肿瘤直径<5cm或肿瘤数量2～3个、肿瘤最大直径≤3cm的患者，首先建议手术切除治疗，对于肿瘤最大直径≤3cm的患者，也可考虑消融治疗，同时配合其他的治疗手段，并继续持续抗乙肝病毒治疗。

从肝脏解剖角度分析，为什么肝动脉介入化疗栓塞治疗对于原发性肝癌和肝转移癌疗效不同？

答：肝脏在体内处于重要地位，它具有双重血液供应，约3/4血液来自门静脉，其余来自肝动脉。门静脉收集脾和胃肠道回流的血液，门静脉血营养素丰富，但是含氧量低；肝动脉营养素含量低，但含氧量高。这两部分血液在肝脏混合后最后通过左、右肝静脉进入下腔静脉。任何能损伤肝脏的物质和疾病最终都会破坏肝脏结构，导致肝硬化和肝衰竭。一般来说，原发性肝癌多属于动脉供血，而转移肿瘤则不以动脉供血为主，因此导致肝动脉化疗栓塞对于原发性肝癌疗效甚佳，但是对于肝脏转移性肿瘤则疗效一般，但是如果我们可以双管齐下，即通过肝动脉介入，同时再通过门静脉用药，这样疗效会更好。只是技术水平要求会高些。

肝动脉介入造影显示甘油充填单一肿瘤，且小于3cm，为保证手术彻底根治，患者行右半肝切除。术后病理为：肝细胞癌，慢性肝炎伴早期肝硬化。术后应如何随访？

答：手术切除肝癌后还存在复发的危险。据国内资料显示，肝癌行根治性手术后1年、3年、5年复发率为17.1％、32.5％、61.5％。说明在肝癌切除术后的5年内，有超过一半的肝癌患者复发。因此，如果能够定期随访，早期发现复发转移，复发转移灶再手术的患者5年生存率可达40.8％。

肝癌术后随访是终身随访，一般术后5年内需每3个月检查一次甲胎蛋白、腹部B超、乙肝两对半、HBV DNA定量，每6个月检查一次胸部X线片，第1年可适当增加。5年以后复发的危险性减少，可每半年进行甲胎蛋白和B超检查、乙肝两对半、HBVDNA定量。在B超不能完全明确时，应及时行CT检查，如仍怀疑有其他部位转移灶，可行全身同位素扫描检查。

如果患者术后随访第4年发现左肝2个占位，直径小于2cm，AFP 6250μg/L，考虑为肝癌复发，未出现远处转移，应如何选择下一步治疗？

答：患者右肝切除后复发，病灶小于3个，直径在3cm以内，如果PS评分为0～2分，可考虑给予肝动脉栓塞化疗（TACE）或者局部治疗，如射频消融、无水酒精瘤内注射、超声聚焦刀、微波固化、冷冻等治疗，局部治疗小肝癌与手术的治疗效果相当。如果没有门静脉主干癌栓，也可以考虑肝移植。如果患者PS评分为大于2分，可给予最佳支持治疗。

如果患者术后随访第4年发现左肝多发占位（大于5个），门静脉癌栓，AFP 6250μg/L，考虑为肝癌复发，未出现远处转移，应如何选择下一步治疗？

答：如果患者PS评分为0～2分，右肝已切除，左肝多个病灶，全肝放疗的不良反应大且达不到肿瘤控制剂量，治疗意义不大，不宜行全肝放疗；肝癌对化疗药物的敏感性较低，全身化疗效果不佳，联合化疗的有效率并不优于单药，奥沙利铂、吉西他滨、卡培他滨等有一定疗效，但无明显突破；索拉菲尼是多靶点抗肿瘤药物，是NCCN推荐的晚期肝细胞癌标准药物。如果患者PS评分为大于2分，给予最佳支持治疗。

如果患者术后随访第4年发现左肝多发占位（大于5个），门静脉癌栓，考虑为肝癌复发，在口服索拉菲尼治疗的过程中出现腹痛、腹水，诊断行腹腔穿刺抽出不凝血，考虑为肝癌破裂，下一步应如何治疗？

答：（1）对于短时间内出血量少、生命体征平稳、精神状态好者，可进行内科治疗。内科治疗的措施包括严格卧床、输血、应用止血药、补液、吸氧等。

（2）对出现休克、持续性出血、短期内出血量较大者，内科治疗效果不佳或再次出血者首选急诊介入肝动脉栓塞，既可达到止血目的，又可以避免盲目手术探查造成不能一期手术切除病灶的损伤。

（3）通过内科或辅助介入栓塞止血，可有更充分的时间进行详细检查、病情评估，包括肝功能储备检查和肝脏增强CT或MRI评估肿瘤的可切除性，评估患者适合做何种治疗，包括肝叶切除术及肝动脉化疗栓塞。

主任医师总结

原发性肝癌的恶性程度极高，自然生存期平均为4.3个月。我国发病率居世界首位，占全球每年增加新肝癌病例约45％。发病与乙肝病毒感染、黄曲霉毒素有关。在我国，通过做好肿瘤的一级预防（病因学预防）——接种乙型肝炎病毒疫苗等，降低肝癌的发生率已经开展多年。临床上诊断肝癌要综合患者临床症状、影像学检查、肿瘤标志物（尤其是AFP）等。手术切除是治疗原发性肝癌最主要、最有效的方式，大多数肝癌患者起病隐匿，在确诊时已属中晚期，往往失去了手术根治的机会，临床上能接受手术治疗的患者仅为10％～30％，但术后5年的复发率高达50％以上，严重制约了手术的疗效。

肝癌微创治疗常用的方法有血管介入、局部注射、放射粒子置入治疗、三维适形放疗和一些温度消融方法（如射频、微波、高强度聚焦超声、氩氦刀等）。肝癌的微创治疗对小肝癌（直径<3cm）的治疗非常有效，且患者的总生存率与手术治疗相近。目前，对于5cm以下的肝癌是首选外科治疗还是经皮消融治疗，临床上存在争议。近年来不断有文献报道射频消融（RFA）和微波消融（MWA）微创、安全、疗效满意，在治疗小肝癌方面可以获得与手术切除相近的远期生存疗效。就治疗效果而言，有两项随机对照研究显示消融治疗和手术切除者的生存率没有明显差别，但是无瘤生存期方面，手术更具优势。对于无法手术治疗的原发性肝癌患者可以行肝动脉化疗栓塞（TACE）、射频消融、冷冻治疗等综合治疗，1年、3年、5年生存率分别为74.0％、34.0％和16.7％。

目前临床上尚无治疗原发性肝癌特别有效的化疗药物，尽管采用吉西他滨、氟尿嘧啶类、多柔比星等方案治疗晚期肝癌取得了一定的疗效，但有效率仅为20％～35％，并且易产生耐药性，缺乏高级别的循证医学证据表明具有生存获益。索拉菲尼是一个多激酶抑制剂，能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体-β（PDGFR-β）、kit和FLT-3。在一项以安慰剂为对照的随机双盲Ⅲ期临床试验中，索拉菲尼治疗介入失败或者转移性肝癌的肿瘤进展时间较对照组延长73％，总生存延长44％。索拉菲尼是第一个被证实能够延长晚期肝细胞癌生存的系统治疗药物，是NCCN推荐的晚期肝细胞癌系统治疗的标准药物。

我国自主研制的新型口服血管内皮生长因子受体-2多激酶抑制剂阿帕替尼在晚期肝癌的Ⅱ期临床研究中显示具有潜在的生存获益。

另外一1.1类肝癌靶向新药“注射用MB07133”日前获得cFDA批准进入临床研究，该药在国外临床试验显示患者平均生存期为9.7个月，每天的用药成本为500元。

查房笔记

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