第二章 疼痛的理论基础

第一节 痛觉的机制

疼痛是伤害性刺激作用于人体后所产生的一种主观症状，而能把这些刺激相应地感觉出来的，就是身体各部位的感受器。它把刺激转换为相应的反应信息，并由相应的感觉神经纤维向中枢神经系统传导，然后再由中枢神经系统作出相应的反应。产生疼痛的刺激有机械的、温度的、化学的、或电的多种能量形式的体内外刺激因子，只要达到足够的强度，都可以致痛。由此可见，身体内有不同性能的感受器及外周神经中传导疼痛输入纤维及中枢神经内传导疼痛输入的通路和疼痛的中枢内结构。

一、疼痛的外周机制

（一）疼痛感受器的种类及其性能

人体内的感受器有四种，如痛、触、热、冷感受器，而每种感受器与一种皮肤感觉有关，并且每种感受器上的皮肤有敏感点，皮肤上的疼痛敏感点呈散在的痛点形式存在。根据感受器的分布部位不同，可分为外感受器、内感受器和本体感受器。

根据感受器受刺激后其特异性、敏感性不同，可分为机械感受器、化学感受器、温度感受器和视觉感受器、伤害感受器。根据感受器的形态结构特点，躯体感觉的感受器有两种基本类型：即游离神经末梢和小体感受器，游离神经末梢广泛分布于体内，大部分是和痛觉有关，小部分和粗触觉、压觉、及温觉和冷觉有关。小体感受器是具有特殊结构的非神经性成分，它包括有Merkel小体（主精细触觉）, Meissner小体（主触觉感受器）, Ruffini小体（热感受器）, Krause小体（冷感受器）, Ralinian小体，Golgi腱器官，以及触毛，这些感受器所在的部位不同，其功能也有差异。皮肤中这些感受器检查触觉、压觉和振动觉；深层组织中这些感受器是检查牵拉、深压和其他任何形式的组织变形。而Golgi腱器官，主要检查肌腱的紧张程度，肌肉长度的相对变化。而感受疼痛的感受器是伤害性刺激信号的换能装置，特异性学说将Aδ纤维和C- 纤维的游离末梢视为疼痛的特定感受器，这些游离的神经末梢主要感受伤害性刺激。无论上述那种感受器，只要达到伤害性强度，均可产生换能效应。同时这些游离的神经末梢对冷、温、触觉同样敏感。有资料表明，其他形式的感受小体和神经末梢，对适量的伤害性刺激都能产生疼痛信号的换能效应。故而，对于疼痛纤维的特异性也不能绝对化。

（二）游离性神经末梢与疼痛的关系

一般认为，游离性神经末梢与疼痛有较密切的关系。它分布极为广泛，可存在于皮肤、筋膜、肌腱、血管壁、关节囊、骨膜、肌内膜和骨骼的哈佛氏系统。分布密度随器官、组织的部位有相应的差别。以角膜和牙髓最稠密。另外，皮肤分布较密，并且定位明显，短暂的伤害性刺激即可引起反应或灼痛，常无牵涉痛。而内脏分布最稀疏，所以在临床上，内脏痛感觉较差，且局限于特殊区域的内脏损伤可不产生严重的疼痛。

分布于肌腱、关节囊、韧带、肌肉的神经末梢，其分布较皮肤部位稀疏，其定位也较差，常引起钝痛，并且多无远处牵涉痛，但可出现局部节段牵涉。

分布于内脏、腹膜的感受器，分布密度稀疏，所以内脏感觉较差。局限于特殊区域的内脏损伤，常不产生严重的疼痛，只有强烈的刺激或引起大部分内脏兴奋的刺激才能引起疼痛，其疼痛的性质和深部躯体结构的疼痛非常相似，疼痛模糊，定位差的钝痛，并常有远处牵涉痛的发生。

分布于神经系统、硬膜、神经根、神经干、外周神经等处的感受器，多定位较差。并常累及节段外。其中神经干的定位较好，但常引起神经远端的感觉或（和）运动丧失，其疼痛性质多样，除伴随第一痛和第二痛外常有感觉异常发生。

（三）感受器的换能作用

痛刺激要转换为痛传入冲动，首先，痛感受器在伤害性刺激因子的作用下，可以直接释放出某些致痛物质。如：钾离子、氢离子以及胺类和肽类，这些多为阳离子，因它和末梢表面某些蛋白带有的阴离子残基之间具有很强的亲和力，从而改变感受器膜电位，而被激活或被兴奋，引起局部电位变化，这种电位活动积累到阈电位水平时，即可产生神经末梢的动作电位，亦称发生器电位（generator pofential）或感受器电位（receptor pofential），它的大小在一定的范围内和刺激的强度成正比例，并能以电紧张的形式沿所在的膜扩布有限的距离，并有总和现象（即去极化仍达一定数值以上），使在感受器电位的基础上，爆发一个动作电位，并沿轴突向远处传导。动作电位同感受器电位截然不同，它是一个持续时间极其短暂的脉冲式放电。而且其幅度是“全或无”式的，即一旦出现便可达到最大值，也不随着传导距离的加大而减小。只要感受器电位是持续并超过一定的幅度，则传入神经纤维上就不断有动作电位的反复发放。而后者以“全或无”的形式传向中枢。即可在一定的中枢部位引起主观感觉。

（四）疼痛的传入神经

感受器被激活后产生的动作电位，要经过外周神经纤维等传递到中枢神经系统。然后，由中枢神经系统分析综合作出相应的反应。神经纤维粗细不一（直径在0.2～20μm之间）直径越大传导速度越快，传导速度的范围为0.5～120m/s，如根据神经纤维的生理及组织学特征，将神经纤维分为不同的类型，Erlanger和Gasser据此将神经纤维分为A、B、C三类。A类为有髓的躯体传入或传出纤维，B类为有髓的自主神经节前交感纤维，C类为无髓纤维（包括传入纤维和交感节后纤维）。A类纤维又分为四个亚型。

另外，来自皮肤、黏膜、关节、肌肉、韧带和筋膜的传入痛纤维，在行向脊髓和脑的过程中，不断有其他躯体感觉纤维加入。躯体四肢是由脊神经相应脊节的后根进入脊髓后角，头面部及其器官的疼痛是随三叉神经、迷走神经和吞咽神经分别传入三叉神经感觉核和孤束核；内脏痛的传入神经主要是交感神经干内的传入纤维。其中，交感神经中的传入纤维先由内脏的感受器传出，沿交感神经纤维经锥旁交感神经节行于白交通支，从后跟进入T1～L3的脊节后角；副交感神经则于内脏器官的腔壁层神经节换元。起于上部内脏（食管、气管等）的神经纤维沿迷走神经入颅到达迷走神经核；起于下部内脏（盆腔脏器、直肠、膀胱三角区、前列腺、子宫颈）的神经纤维经腔壁神经节换元后，进入骶髓的2～4节副交感神经核。这样就产生了两条疼痛线，即胸痛线和骨盆疼痛线。

二、疼痛的脊髓神经形态

（一）疼痛传入神经的脊髓形态

脊神经节细胞的突起分为外周支和中枢支，外周支形成于传入神经纤维及其末梢感受器，中枢支走行向脊髓，其中传送痛信息或伤害性冲动的C纤维和Aδ纤维，是由脊神经内一种较为小型的节细胞发出的，其节内的形态细胞和非疼性信息的传导有关，其中枢支统称后根，并经脊柱侧孔进入脊髓。

（1）脊髓后根外侧部：传导末梢冲动的初级传入纤维少部分经脊髓前根进入脊髓。而大部分初级传入纤维神经后根进入脊髓。后根内包含粗纤维和细纤维两群，粗纤维从内侧进入脊髓，细纤维从外侧部进入脊髓，其中含有痛觉纤维，从而进入脊髓背外侧索和灰质后角。

（2）脊髓背外侧索及后角：细纤维进入脊髓后加入此索（又称Lissauer氏束）。它位于脊髓背外侧部正对着后角头部，并在颈2和颈1节段水平同三叉神经脊髓束合并。Lissauer氏束所含的纤维，只有大约25%属于后根直接延伸进来的初级传入纤维，其余的纤维多源于后角。另外，脊髓灰白质的后角、中间质、前角中也有把末梢的伤害性冲动传到上位中枢的中枢神经元，而后角又包括后索的粗纤维侧支和脊髓的上行结构（即脑内有关核团的下行纤维），它们以多种形式对来自外周和中枢神经系统其他部位的输入作出相应的反应，因此，它是痛传入系统的重要整合中枢。

（二）脊髓的上行传导通路

疼痛信号经过脊髓后根神经节传入脊髓后角，在后角经初步整合后交换神经元，然后，经几条脊髓的上行传导束入脑。这些上行通路主要集中分布在脊髓的前外侧部，包括有脊髓丘脑束（又可分为新脊髓丘脑束和旧脊髓丘脑束），脊髓网状束、脊髓顶盖束等。在靠近脊髓角的外侧索内还有脊颈束。另外，和疼痛有关的传导束还有脊髓的背内侧束和脊髓固有束。

（1）脊髓丘脑束（spinothalamic tract）：包括新脊髓丘脑束和旧脊髓丘脑束。来自周围神经纤维的感觉信号先经脊髓后根进入脊髓，然后在脊髓后角灰质的第一层及第Ⅳ～Ⅷ层中（主要是第Ⅴ层中）交换神经元，形成脊丘纤维，此纤维由其细胞所在节段上行一个或更多节段后，经过脊髓的前联合，由下而上地交叉到对侧继续上行。脊丘束在抵达丘脑以前（脑干水平）逐渐分离为内外两束，内侧束即为旧脊丘束，它到脑干部分后，同脊髓网状束及脊髓顶盖束并行。在丘脑内侧部的脊髓内核群（如中央中核，束旁核和中央外侧核）换元后向大脑广泛区域投射并和下丘脑及边缘系统联络。外侧束即为新脊丘束，在丘脑腹后外侧核换元后，经内囊向大脑皮质感觉区投射。脊丘束不仅可以接受来自同感受器的输入，同时还接受触、温度及本体感受器的信号，故它并不是特异性的痛传导通路，但对疼痛的辨别具有重要的作用，并对疼痛强度和刺激强度提供了必要的信息。

（2）脊髓网状束（spinore ticular tract）：起自脊髓灰质后角的第Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ板层，多为突触的短纤维，有各脊髓节的腹侧上行；起于颈髓的纤维多向同侧投射，而起于腰部的纤维几乎全部终止于对侧脑干的网状结构。脊髓网状束主要终止于脑桥，延脑的同侧网状结构，少数沿对侧走行，这些纤维在到达中脑水平时形成中央被盖束而继续走行，到达丘脑以前分成两支：一支在腹侧行向底丘脑，同大脑边缘系统和下丘脑联系起来；一支走向丘脑，终止于髓板内核团。由于网状束的多突触传递，双侧投射、弥散分布及会聚的性质，并常和脊丘束相伴行的特点，故它常反映痛的性质和强度，并可以解释痛的情感和情绪行为，以及各种植物性反射活动。

（3）脊颈束（spinocervical tract）：其脊颈细胞多来源于脊髓后角的Ⅴ、Ⅵ板层，也有少数来自Ⅰ、Ⅳ板层，其纤维沿脊外侧索的内侧上行，投射到脊髓颈1～2段的外侧颈核，交换神经元后转向对侧的内侧丘系，投射到丘脑的腹后外侧核，后核群的内侧部及内侧膝状体的内侧部，在此转换神经元后投向大脑皮层感觉区。Mense和Schmidt（1974）、Gervero（1977），实验表明，几乎所有的脊颈神经元都能被非伤害性刺激激活，也几乎都可以被伤害性刺激所兴奋，其中有些细胞呈兴奋和抑制两种不同的效应。根据其特性，脊颈束可作为识别潜在性损伤刺激的痛通路。

（4）脊髓固有系统（propriospinal system）：是围绕脊髓灰质四周分布的一层由短纤维组织的神经网络。它主要是由密集的来自脊髓神经元又终止于脊髓的短纤维组成。也有少部分较长的纤维弥散上行，经多级神经元到达脑干的网状结构和丘脑。根据脊髓固有系统的结构特点，它主要负责联络各脊节之间的传导，是疼痛的反射机制的联络系统。

（5）脊内侧束：它主要是来自脊髓后角的第Ⅳ～Ⅵ层细胞，沿同侧背索走行至延髓后柱核（薄束核和楔束核），再转向对侧，沿内侧丘系进入丘脑腹外侧核。交换神经元后，投射到皮质的体感区。此束与脊颈束的走行基本相同，且其功能也基本相似。

三、脑内的痛结构

现已证明，来自躯体末梢的痛冲动是脊髓、皮下层和皮层系统综合活动的结果。首先，在脊髓水平它们导致了诸如肢体回缩等防御性的反射活动，痛冲动继续向上传导时即可通过脑干网状结构，心血管和呼吸中枢而引起血压、心率和呼吸的变化。

（一）脑干网状结构

它位于延脑、脑桥和中脑的网状结构，是伤害性感受系统的一个重要组成部位。分内、外侧和正中部，其中延髓和脑桥网状结构的内侧部，尤其是巨细胞核区在痛冲动传递过程中有着重要的作用。核区的核有延网核、巨细胞网核、小细胞网核、旁正中网核、桥尾网核、桥嘴网核、桥被盖网核、楔下核、脚桥被盖核等。这一脑区接受经由脊髓侧索的感觉，传入并上传至丘脑内侧，同时它又是网状脊髓投射的主要来源。内侧网状结构还存在直接的单突触伤害性输入系统。实验证明，延髓、脑桥网状结构的直接延续，并同丘脑、下丘脑、大脑基底神经节以及边缘系统有双向纤维联系，有非常重要的承上启下作用，但延脑段的核团内有心血管和呼吸中枢，以及呕吐、吞咽中枢，所以该结构在疼痛过程中有着重要的地位。

但是，不可忽视中脑在疼痛机制中的地位。早在四十年代就有“中脑切除术”治疗顽固性疼痛，虽然由于种种原因被淘汰，但是很多学者还是认识到其在疼痛机制中的地位。经过大量的实验证明，中脑导水管周围灰质，特别是其腹外侧部，同边缘系统、下丘脑、丘脑随板内核群及额叶皮层的相互连接，在疼痛的情绪行为和防御性反应的整合有着重要的作用。

（二）丘脑

除嗅觉冲动外，视觉、躯体感觉等几乎所有的传入冲动都要经过丘脑再到达大脑皮质，丘脑也是疼痛冲动传向大脑皮质的主要的中继结构。丘脑由γ型的纤维性内髓板分为三部分：前部、内侧部和外侧部。前部及丘脑前核；内侧部包括中继核、内侧核和髓板内核三大核群；外侧部又分为背侧部和腹侧部，其中背区含外侧背核、外侧后核和丘脑枕，腹部包括腹前核、腹外侧核、腹后外侧核、腹后内侧核、外内侧膝状体和网状核。其中与疼痛传递有密切关系的核团有内侧核群及外侧核群中的腹后外侧核，腹后内侧核和髓板核群中的束旁核、中央核。

（三）大脑皮质中的疼痛

中枢疼痛其中夹杂着许多主观体验的成分，因此，疼痛冲动必然要上升到意识领域。而大脑皮质是疼痛的感觉分辨和反应发动的高级中枢。根据对侧躯体的触觉刺激所诱发的主反应，把参与疼痛全过程的皮层区分为：①SI区（第一感觉区），它是中央后回的3、1、2区，具有严格的对侧性的部位和形态特异性的投射关系。所以按人体的倒立投影分布，它主要接受来自丘脑腹后核的投射纤维，SⅠ区所有的神经元均可被组织轻度变形激活，疼痛的感觉分辨区，对体表的疼痛分辨明确。②SⅡ区（第二感觉器区）即中央后回的最下部，及中央前回和岛叶之间的区域。其前部有大量的神经元具有部位和形态的特异性，后部有一部分细胞具有广范围的双侧感受野，可被轻微的触动刺激激活，同时也可以被伤害性刺激激活。其人体投影呈横卧分布，其前端为头面，依次到尾端，主要接受由丘脑所转的旧脊丘束的投射，具有双侧性，与内脏痛有关。③SⅢ区（第三感觉区）及中央前回，该区为辅助运动区，同时也接受丘脑的纤维投射，参与深部感觉的分辨和疼痛反应活动。④边缘系统：包括扣带回、钩回、海马回等组成的边缘结构，与疼痛过程密切相关，特别是伴随疼痛的情绪活动及内脏疼痛等。

四、疼痛发生的几种学说

疼痛的发生机理怎样才能解释的更清楚圆满，这是自21世纪以来一直探讨的问题，现已有很多学说来解释疼痛，如特异性学说、型式学说、闸门控制学说等。而每一种学说都有其特殊性，都从不同的方面加以阐述。

（一）特异学说

认为痛觉与视觉、听觉一样也是一种特殊的感觉，并且有其固定的特殊是外周和中枢机构，如果刺激这些特殊的机构就可以引起痛觉。此学说是最为经典的疼痛原理的描述，虽然经过了几个世纪的实验研究，对于是否存在学者们所说专门的痛感受器、痛纤维和痛觉中枢还是缺乏有力的依据。

（二）型式学说

此学说又称为模式学说，它认为体内没有特异性的痛感受器、痛纤维及痛觉中枢。当非特异性的感受器受到刺激时，向中枢发放大量的冲动，这些冲动在空间上、时间上的组合型式以及中枢的总合作用决定感觉性质。此学说又演化为：①外周模式学说：它认为疼痛是由过量的外周刺激产生的一种神经冲动模式，而在中枢解释为疼痛。②中枢总和学说：它主要是对幻肢痛、灼痛和神经痛这些疼痛综合征的解释，他们认为这些疼痛的基本机制在中枢神经系统，并有显著的总和现象。③感觉相互作用学说，疼痛的情感学说等。虽然每种学说都能解释特异性学说所不能解释的某些复杂的临床综合征，但仍避免不了它的局限性。

（三）闸门控制学说

1965年，Melzack和Wall分析和评论了异性学说和型式学说之后，对各种疼痛学说取长补短，从以下四个方面弥补了原几种学说的不足：①感受器、传入纤维以及中枢通路的高度的生理学特异性。②在神经系统内信息传递的时间和空间型式的意义。③心理学过程对痛知觉和痛反应的影响。④临床痛的空间和时间总和现象，痛的扩散和受损组织愈合后疼痛持续存在的临床现象。Melzack和Wall将上述几个方面作为基础，提出了疼痛的闸门控制学说。其设想是：粗（Aδ）纤维和细（C）纤维的传导都能激活脊髓后角的上行的脑传递细胞（T细胞），但又同时与后角的胶质细胞（SG细胞）形成突触联系。当粗纤维传导时，兴奋SG细胞，使该细胞释放抑制递质，以突触前方式抑制T细胞的传导，形成闸门关闭效应。而细纤维传导时则抑制SG细胞，使其失去对T细胞的突触前抑制，形成闸门开放效应。另外，粗纤维传导之初，疼痛信号在进入闸门以前先经背索向高位中枢投射（快痛），中枢的调控机能再通过下行的控制系统作用于脊髓的闸门系统，也形成关闸效应。细纤维的传导使闸门开放，则形成慢性钝痛，并持续性增强。

闸门学说提出后，虽然推动了疼痛学的研究进展，但是，关于正后根电位的存在与否，以及关于感受器和传入纤维的特异性，和有关后角神经元的反应特性等问题也引起很多学者的争议。于是在1983年Melzack和Wall在他们的专著里，回顾了疼痛的研究和进展后，对原先的闸门学说进行了以下三方面的修改和补充：①强调了SG细胞机能的多样性，即有两种类型的SG细胞，兴奋性和抑制性的类型。②原学说图示只说明了单纯的突触前抑制，现在强调这种抑制可能是突触前或突触后的，或是两者兼有的。③着重表明了脑干的下行抑制系统，并强调了这种抑制是向脊髓闸门独立输入的。

五、疼痛中的生化物质及其作用

在疼痛的过程中，伤害性刺激作用于机体后，除直接导致机体损伤外，受损的细胞也释放出某些致痛性的化学物质。而这些化学物质通常也存在于机体的组织细胞内，在外伤或炎症的情况下，从受损组织的细胞内释放出来，古被称为内源性致痛物质。其中还有部分作为神经介质或是具有神经介质作用的生化物质。其作用机制十分复杂，其作用也因其存在的部位、状态的不同而不同。在疼痛中可以直接致痛的生化物质主要有：①无机离子如钾离子、氢离子和钙离子。②胺类：5-HT、去甲肾上腺素、组织胺、乙酰胆碱。③肽类：P物质、缓激肽、前列腺素和加压素等。以下着重介绍其中的几种生化物质的特性和作用。

（一）无机离子

这类物质是在组织中直接致痛的主要因素。用Keele和Amstrong的皮泡试验法不难发现，钾离子只需10～20mmol/L，即可在数秒钟内引起疼痛。而钾离子又是细胞内的主要阳离子成分，故在组织受损伤或是炎症时，则会有大量的钾离子外溢，从而刺激周围组织，成为一种生理性的化学致痛因子。同样，在组织损伤或是炎症的情况下，常常呈现氢离子的局部聚集和pH值下降，Vindanl（1974）利用pH电极进行测定，证明所有的疼痛组织都是呈酸性的，故pH值的下降也是一个致痛因素。现在发现，钾和氢离子也是肿瘤、类风湿、椎间盘纤维破坏的主要止痛物质。而钙离子则在偏头痛中起间接的致痛作用。

（二）胺类

现已证明，乙酰胆碱和去甲肾上腺素完全符合化学介质的条件，如生物合成、囊泡储存、释放介质等。故如果它们存在于中枢神经系统，则是完全的神经介质的作用，而5-HT和组织胺也具有某些介质的作用，所不同的是它们存在的部位不同，则所起的作用也有：

（1）5-HT：广泛分布于人体的多种组织中，以胃肠道含量最高，血液次之，中枢神经系统的含量较少。5-HT在血液中主要是由血小板吸附贮存和运载，当自身组织受到外伤和炎症的情况时，5-HT被血小板释放出来。并且在偏头痛、心绞痛时，由于它和缓激肽的协同作用，此时低浓度的5-HT即能引起疼痛。故不难理解其主要是参与血管性疼痛及损伤性疼痛。存在于中枢神经系统的5-HT，常以介质的形式起抑痛的作用。脑内的5-HT能神经元的细胞主要集中在下部脑干的中缝核群，特别以中缝背核内为数较多。而其下行的传导纤维在脊髓后角与内啡肽神经元发生突触联系，使内啡肽神经元向痛传入神经上的阿片受体释放脑啡肽，从而形成突触前抑制，进而形成了疼痛极其重要的是调控机制。

（2）乙酰胆碱：它广泛地分布于神经组织及许多组织和器官中，以中枢神经系统和胆碱能神经组织中含量最丰富。它也是较强的致痛剂，因为皮泡试验时，内含量10-6～10-5g/ml即可致痛，但此含量比正常周围组织中的含量高得多，所以，一般的组织损伤及炎症都不能引起致痛效应。它是目前最认可的神经介质，并且发挥着重要的传递作用，如在传入感觉神经的第三极神经元及胆碱能神经元，以及下行（传出）的胆碱能神经元对脊髓有抑制的作用。

（3）去甲肾上腺素（NE）：广泛分布于中枢神经系统，也是目前较认可的神经介质，在外围组织中也具有致痛作用，如脑室内或静脉内注射去甲肾上腺素具有轻微的阵痛作用。而在中枢神经元中则具有以抑制为主的兴奋与抑制两种效应。故可提高痛阈，并加强吗啡的镇痛效应，主要取决于去甲肾上腺素作用的受体，因为受体不同，作用的效应也不同。

（三）肽类

其中除上面概述中提到的几种物质外，还可见于一些内啡肽、脑啡肽、强啡肽等内源性的吗啡样物质。

（1）缓激肽：它广泛存在于机体的各种组织和器官中，早期实验发现，皮泡内的渗出液置于玻璃注射器内数分钟以后，就具有强烈的致痛效应，而新鲜的渗出液则无。经过长期的实验研究发现，这种致痛效应来源于血浆激肽，它是由活化的激肽致活酶作用于α- 球蛋白后而形成的，它有3种致痛作用的成分：徐缓激肽、十肽和十一肽。其中徐缓激肽的致痛作用最强，极微量即可致痛，它在组织损伤、炎症、坏死和缺血的情况下含量明显升高。炎症时，增加毛细血管的通透性而使组织水肿加重，并招致其他致痛物质渗出而加重疼痛程度，但其灭活时间较短，故常认为参与快痛。

（2）P物质：是一种肽类的活性物质，其致痛作用较缓激肽更强，这可能与其同时引起钾、氢离子和缓激肽的释放，并使肥大细胞释放组胺有关。其分布是在胃肠道所有激素中含量最高的。实验证明，P物质对疼痛信号的传递呈双重作用，一般认为它并不构成痛的外周感受机制，而是作用于痛感觉神经元，特别是对脊髓的第一级痛感觉神经元的化学递质起作用。在传入的神经元为兴奋性介质，以C纤维含量较高。而其下行的调制中则能降低疼痛的敏感性，并且它可对抗吗啡的镇痛效应。如果在吗啡镇痛的背景上再注射P物质后，则疼痛可以重复出现。

（3）前列腺素（PG）和加压素：也属于肽类生化物质，其中PG分布较广，多见于脑、脾、胃及周围神经中，其主要作用是可增强缓激肽的致痛效应，并且前列腺素并不直接参与突触的传递，只对突触的传递起调节作用。而加压素是一种慢痛的内源性物质，是下丘脑视前核和室旁核分泌的一种激素，在组织中的溢放有致痛作用，并参与痛反应的某些环节。

（四）其他

内源性吗啡物质（MLF）：主要包括有内啡肽、强啡肽、亮啡肽、甲啡肽等。其分布极为广泛，主要存在于中枢神经系统的苍白球、尾核、终板间质核、杏仁中央核、伏隔核、丘脑束傍核，下丘脑的一些核团等。内源性吗啡样物质在体内各部位均能合成，但不能透过血脑屏障，中枢神经系统的内源性吗啡样物质是控制痛传导的重要生化物质，在伤害性刺激时体内含量增高，特别是快痛型刺激尤为显著。自从内源性吗啡样物质发现以来，吗啡镇痛与深部脑刺激镇痛的关系更为密切，并且凡有MLF分布的部位均有相应的阿片受体存在。现已发现了四型阿片受体，ρ受体、δ受体、κ受体、ε受体，它们主要结合β- 内啡肽、脑啡肽和强啡肽，经过许多学者的实验证明，吗啡样物质在临床镇痛中起着重要的作用。

第二节 痛觉传导

一、痛觉传入神经纤维

神经纤维按机能通常分为传入和传出两类纤维。传入纤维（afferenzen）能将外周感受器信息传入中枢，也称感觉神经（sensory nerves）；传出纤维（efferenzen）能将中枢指令传至效应器，使其发挥生理活动，也称运动神经（motorial nerves）。一般来说传导痛觉的纤维主要是有髓鞘的Aδ纤维和无髓鞘的C- 纤维。内脏痛觉传入纤维除Aδ、C- 纤维外，还有Aδ纤维的介入。Aδ有髓纤维传导速度快，兴奋阈值低，主要传导快痛；C- 纤维无髓鞘，兴奋阈值较高，传导速度较慢，主要传导慢痛。

（1）Aδ（Ⅲ）纤维：属于A类神经纤维中最细的一种有髓鞘纤维，直径1～6μm，传导速度为15～30m/s。兴奋阈值低，受刺激发放冲动频率为20～30次/秒。由于传导速度快，痛觉导入冲动能迅速抵达中枢神经系统，故疼痛性质是尖锐、定位准确的刺痛（快痛），痛觉的起始和消失均较快。

（2）C（Ⅳ）纤维：直径＜2μm，均为无髓鞘的神经纤维。其动作电位的传播靠纤维膜上局部电流的扩布性传递，故冲动传递速度仅有0.5～2.0m/s。由于兴奋阈值高，发放冲动频率＜5次/秒，痛觉导入冲动在外周延搁时间较长，故中枢神经系统感知后的疼痛性质为钝性、定位不精确或弥散性慢痛，痛觉的起始和中止均较迟缓，持续时间长。由C纤维传导的痛觉，常难以忍受并伴有植物性和精神性反应。

通常认为躯体痛觉的冲动是经Aδ和C- 纤维传导的，而内脏痛的刺激信息则主要由C- 纤维传导。应当指出，并非所有Aδ和C- 纤维都传递痛刺激。而痛觉也并非仅由细纤维传导。Aδ纤维末梢仅有30%属痛觉感受器，而C- 纤维除传递痛觉感受器刺激信号外，还可传递触温、压等刺激冲动。另外，不同的C- 纤维的兴奋阈值差异极大，有些可为毛发尖端的轻微移动所兴奋，有些则需几克力的作用才发生放电，并且对温度变化的敏感性也有很大差别。

二、脊髓背角与痛觉传入

脊髓的腹根（前根）主要由运动神经元细胞的轴突构成，而脊髓的背根（后根）主要由感觉神经纤维的轴突组成。脊髓背角是痛觉的初级中枢，伤害性初级传入纤维包括细的有髓鞘Aδ纤维和无髓鞘的C- 纤维，来自背根神经节的小细胞，通过背根进入脊髓，终止于背角的Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ和X层。其中Aδ纤维终止在Ⅰ、Ⅴ和X层，C- 纤维终止在Ⅱ层。也有少数侧支直接跨过中线，终止在对侧后角。

脊髓背角作为痛觉传入的第一站，将伤害性信息传到脊髓上高位中枢，同时还接受来自脊髓上高位中枢的下行调节。脊髓背角含有不同类别的中间神经元，构成比较复杂的神经回路，对伤害性信息进行加工和处理。进入脊髓背角的伤害性初级传入纤维与两类神经元发生突触联系。一类是中间神经元，包括兴奋性和抑制性。这些神经元相互联系组成局部回路，对伤害性传入信息进行初步加工处理，并有纤维到腹角实现一些躯体一运动性防御反应。另一类是投射神经元，将伤害性信息传到脑内的高位中枢。最后到达大脑皮层。

神经解剖学和神经生理学的研究表明，脊髓后角多种感受伤害性刺激的细胞集中在I层（边缘层）和V层。Ⅰ层中对伤害性刺激起反应的细胞占多数。Ⅴ层细胞对触、压、温度及伤害性刺激等各种刺激都能发生反应，而对伤害性刺激的反应具有高频持续放电的特殊形式，被称为广动力型细胞。镇痛药、麻醉药能选择性的抑制该层细胞的活动。后角Ⅴ层细胞在传递伤害性信号中起着主要的作用。Ⅱ层细胞（胶状质细胞）其轴突走行距离短，对伤害性刺激起调节作用。神经组织化学研究证实，脊髓后角有密集的P物质存在于脊髓初级传入纤维，特别是细的伤害性传入纤维末梢部位切断后根，此区P物质便明显减少，刺激后根，则该区P物质含量增多。脊髓后角尚有密集的阿片受体和丰富的脑啡肤，切断后根，该区的阿片受体显著减少，但并不明显影响脑啡肤的含量。初级传入纤维末梢分布有阿片受体，而胶状质内脑啡肤神经元是局部的中间神经元，它与初级传入末梢形成突触联系。伤害性刺激的传入受高位中枢下行的抑制，脑干下行抑制系统中的5-HT能神经元下行纤维先作用于胶状质中脑啡肤能中间神经元，后者释放脑啡肤作用于传入纤维的阿片受体，抑制P物质的释放（突触前抑制）。使感觉冲动的传入受抑。另一方面，也可能有突触后抑制，即脑啡肤作用于突触后，抑制第二级感觉神经元而产生镇痛效应。

三、痛觉在中枢神经系统的传导途径

进入脊髓的疼痛冲动，经背角内突触传递，沿上行通路进入中枢的高级部位。其传导的通路较复杂，一般认为与痛觉传导有关的主要有以下脊髓上行通路：

（一）躯干四肢的痛觉通路

（1）脊髓丘脑束：发出上行轴突的细胞位于Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ层内，其纤维通过交叉到脊髓对侧形成脊髓丘脑束，同时也有一些纤维加入同侧的脊髓丘脑束。脊髓丘脑束在到达丘脑前分为外侧脊髓丘脑侧束和内侧脊髓丘脑腹束。由于脊髓丘脑侧束发生较晚，仅出现于高等脊髓动物，故称新脊髓丘脑束；低等动物中的脊髓丘脑腹束一也称旧脊髓丘脑束。

脊髓丘脑束不仅传导触、温度和本体感受器的信息，还传导痛觉感受器的信号，且多数的痛觉纤维都集中在脊髓丘脑束内。新脊髓丘脑束终止于丘脑腹后外侧核，经中转后投射到大脑皮层躯体感觉区。它所传寻的疼痛定位明确，主分辨疼痛感觉，与刺痛（快痛）的形成有关。

旧脊髓丘脑束经延脑和中脑的网状结构，以及中脑中央灰质投射到丘脑板内核群，并弥散地投射到大脑皮层广泛区域，以及下丘脑核的边缘系统。在网状结构内的神经元接受来自较广泛的外周伤害性感受性输入，所以它不能对伤害感受性输入的时空特性进行编码，而能对其强度和性质编码。因此，电刺激板内核群引起双侧定位模糊的疼痛，常伴有恐惧和苦恼的情绪反应。在机能上具有与疼痛（慢痛），以及伴随疼痛产生的恼怒、恐惧和痛苦等情绪反应的机能。

（2）脊髓网状束和脊髓顶盖束：脊网束是指由脊髓上行终止于延髓和脑桥内侧网状结构的纤维。脊网束部分纤维与新脊比束的侧枝进入延髓呼吸和心血管中枢，因此痛觉刺激可引起呼吸和心血管反射。猫延髓内侧网状结构的一些神经元能特异性地对伤害性刺激做出反应，刺激内侧网状结构可引起动物的逃避行为。脊网神经元对伤害性刺激的反应表现为兴奋或抑制，并具有较大的感受区域。网状结构的形态和机能联系颇为复杂。具有多突触传递、双侧投射、弥散分布和会聚的性质特点。因此，由脊网束传递的信息不可能确切反映伤害性刺激的时空特性，而只能反映其性质和强度。延髓、脑桥网状神经元被激活后，再经一系列神经元链向高一级中枢传递。在中脑水平，这些纤维形成中央被盖束继续行进，到达丘脑前分为两支：一支在腹侧行向底丘脑，进而同大脑边缘系统和下丘脑联系；一支则向丘脑，终止于髓板内核团，在机能上与痛的情感和情绪行为，以及各种植物性反射活动有关。

脊髓顶盖束纤维在猴主要起源于背角Ⅰ层，其余为Ⅳ～Ⅶ层，其轴突在脊髓和下丘脑伴随脊髓丘脑束和脊网束同行，终止于中脑、下丘外核、四叠体间核、上丘核深层、楔状核、红核和中脑网状结构。中脑结构在伤害性感受过程中起重要作用，它同痛觉的背景活动、痛刺激所致的躯体和植物性反应、痛的情绪反应有关，并且是脑内镇痛机制的重要环节。

（3）脊颈束：该束起自脊髓背角Ⅳ、Ⅴ层的神经元，接受来自同侧肌、皮神经的传入，沿同侧侧索背部上行投射至脊髓颈1～2节段的外侧颈核，后者再发出纤维通过对侧的内侧丘系投射到丘脑的VLP及内侧膝状体大细胞区的内侧部，再由此换元向大脑皮质投射。约71%的脊颈神经元可接受A和C- 纤维冲动的会聚。约60%脊颈细胞能被兴奋的C纤维所激活。脊颈束被认为是动物传导痛觉信息的主要通路。

（4）脊髓固有束：脊髓固有系统是指围绕脊髓灰质周围。含有密集的来自脊髓神经元，并终止于脊髓的短轴突和较长轴突的一层神经网络。伤害性冲动由C- 纤维传导进入脊髓后在后角换元。沿脊髓灰质周围的固有束上行，既是多突触传递，又是反复双侧交叉，这与慢痛的情绪反应有关。

（二）头面部的痛觉通路

头面部痛觉冲动主要经三叉神经进入脑干，也有少部分由面神经、舌咽神经和迷走神经中的痛觉纤维传入。所有的痛觉纤维最后都终止于脑干的三叉神经脊髓核尾部；三叉神经脊髓核尾部又称三叉尾核，可看作脊髓胶状质的头端延续。Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ脑神经根纤维进入脑干后，大部分不分支经三又脊髓束入三叉脊髓束核。少部分纤维则分成两支，一支终止于三叉神经主核，另一支回尾端行进，终止于三叉尾核，并有侧支终止于网状结构。由三叉神经核发出的二级纤维有的与临近的神经核组成各种反射弧，有的则组成三叉丘脑束，上行终止于丘脑腹后内侧核，并发出第三级纤维。经内囊枕部投射至中央后回。

（三）内脏痛觉通路

大部分的腹、盆部器官的内脏主要由交感神经传导，从膀肤颈、前列腺、尿道、子宫来的痛觉冲动是经副交感神经（盆神经）传到脊髓的，在脊髓后角换元，其轴突可在同侧或对侧脊髓前外侧索上行。伴行于脊髓丘脑束上行达到丘脑腹后内侧核，然后投射到大脑皮质。经面、舌咽、迷走神经传入的痛觉冲动，传到延髓孤束核，由孤束核发出上行纤维，可能在网状结构换元后向丘脑、丘脑下部投射。内脏痛觉传八纤维进入脊髓后也可由固有束上行，经多次中继，再经灰质后联合交叉到对侧网状结构．在网状结构换元后上行到丘脑髓板内核群和丘脑下部，然后投射到大脑皮质和边缘皮质。

内脏痛的传入途径比较分散，即一个脏器的传入纤维可经几个节段的脊髓进入中枢，而一条脊神经又可含几个脏器的传入纤维，因此内脏痛往往是弥散的，而且定位不明确。

第三节 中枢神经系统在疼痛中的影响

疼痛知觉是由那些足以或几乎足以产生组织损害的刺激引起的。至少对人的精神物理学研究表明，在刺激强度和所报道的疼痛程度之间有直接的关系。这种关系可以明显地不同，特别在临床情况下。这种不同取决于周围和中枢神经系统因素。例如，在一个炎症区，由于第I级传入神经的致敏作用，对机械刺激的痛阈能降到很低。对伤害感受性后角神经元的兴奋性的持续性增加也可以引起痛阈的降低。除了这种由长期的或反复的毒性刺激所引起的疼痛传入通路的可塑性外，诸如应激、注意力和情绪紧张等因素，这些因素明显地和中枢神经系统机制有关，也能明显地改变对毒性刺激的反应。例如，在体育比赛或战斗中所受的创伤，开始时，常常觉得相对不痛（Melzack等，1982）。在其他情况下，这些相同的创伤，就特别痛（Beccher,1959）。证据指出这些由应激、注意力和紧张所引起的疼痛反应方面的变化归因于调节系统的作用，这些调节系统在中枢神经系统内控制着伤害感受的信息的传递。这一节将描述中枢神经系统内疼痛调节系统的性质。

在研究调节系统时，有一些固有的问题。与感觉和运动系统相反，当激活一个调节系统时，没有主观的或行为的反应。因此，电刺激一个运动通路会产生动作，刺激一个感觉通路会产生感觉。相反，如果没有一个有害的刺激，一个疼痛调节通路的活动就不会有明显的行为或主观反应。此外，一些因素的复杂性，如应激和注意力，他们能引起疼痛调节网络的活动，使得在生理条件下研究其构成神经元的活动很困难（Olireras等，1990）。然而，目前已取得重大的进展，一个解剖上清楚的，生理上具有选择性的中枢神经疼痛调节网络已经被鉴定出来了。这个网络将下丘脑和脑干相连，控制着对伤害起反应的后角神经元，而且对阿片类物质敏感。这不可能是中枢神经系统内唯一的疼痛调节网络，但它是最被广泛研究的，并且将是本节的主要焦点。

一、下行调控机制

早在1911年，Head和Holmes就明确地假定了对疼痛的调节作用。他们提出丘脑是感知疼痛的中枢，新皮质是辨别性的感知中枢，能持续地调节丘脑对于有害刺激的反应。按照他们的假设，疼痛调节是这种持续进行的辨别感觉过程的一个必要部分。

关于感觉传导的传出控制的实例，后来就被描述出来。Hagbarth和Kerr（1954）提供了第一个表明脊髓上部位点控制上行（假设是感觉）传导通路的证据，并且Carpenter等人（1968）证明了对于进入上行传导通路的感觉传入冲动的下行控制。然而，“机体内存在着一个特异的疼痛调节系统”是在1965年由Melzack和Wall在《疼痛的门控理论》一文中首先明确提出的。人们提出了脊髓上部对于“门”的作用，但是能证明存在“对伤害感受作用的下行控制”的证据却有限。I967年，Wall报道，在去脑猫中，后角板层V型中的细胞在脊柱被阻断时，能够表现出对有害刺激的更强烈的反应性，因此表明，脑干中的某些结构能抑制脊髓中对伤害起反应的神经元。这种下行系统有助于疼痛调节的假设得到了如下发现的大力支持，即发现刺激引起的痛觉缺失（SPA）的现象（Reynoldts,1969; Mayer和Liebeskiad,1974）。SPA能高度特异地抑制电刺激大脑不同部位所引起的对有害刺激的反应。在SPA过程中，动物仍保持着机警和活跃，尽管他们对于大多数环境刺激的反应没有改变，他们对诸如定向、发声、躲避和排便等刺激的反应却不存在。因此，在动物中，SPA是一种强力的、高度选择性的和强烈的现象。很重要的是，SPA伴有对有害刺激反应的抑制，例如，尾巴轻弹，这是由脊髓内的各种连接调节的。这牵涉到在水管周灰质（PAG）刺激的抗伤害感受活动过程中，下行到脊髓的下行传导通路。

SPA的重要性被它在慢性疼痛受试人中的表现所证实（Boivie和Maprson,1982;Baskin等，1986）。这种痛觉缺失的产生并不引起任何运动或持续的阳性感觉。痛觉缺失的特异性和这个事实，即痛觉缺失是由包括人类在内的，各个种属都很类似的分散的脑部位固定地引起，是脑内存在着一个特异的疼痛调节系统的有力证据。

在SPA发现后不久，它的两个重要的特征就被建立起来。首先，脊髓后角伤害感受性细胞受到能产生痛觉缺失的脑干处刺激的选择性抑制。（Guilband等，1973）。其次，分散地损害脊髓背外侧索（DLF），能阻断脑干神经元对有害刺激的行为反应的抑制（Bashaum等，1976）。这些发现表明：伤害感受性调节系统有一个降支。事实上，我们的大部分关于疼痛调节系统的知识都与那些下行至脊髓背外侧的系统有关（MaY和Price,1976; Basbaum和Fields,1978,1984; Fields等，1991）。

（一）导水管周灰质（PAG）

解剖研究强调PAG具有细胞结构和化学组成的异源性，并且PAG的不同分支对痛觉缺乏所引起的作用不同（cannon等，1982）。来自颅侧的脑中枢，到达PAG的传入冲动对启动作用于脊髓伤害反应性神经元的强力的下行控制系统无疑很重要。此外，PAG向内侧丘脑和眶前皮质的投射增加了伤害感受的上行控制的可能性（Coffield等，1992）。传入到PAG的一个主要来源是下丘脑（Beitz,1982b; Reiching和Basbaum, 1990）。并且对某些下丘脑部位进行电刺激能产生镇痛作用（Rhodes，和Liebeskind, 1978）。其他到达PAG的重要的前脑传入冲动来源于前脑的颗粒状皮质和脑岛皮质（Hardy和Leichnetz,1981）和来源于杏仁核（Gray和Magnuson,1992）是否是由到达PAG的皮质传入冲动引起的痛觉缺失，人们还不知道。然而，刺激杏仁核能引起痛觉缺失，损伤杏仁核则降低与恐惧（Fanselow,199I）或与全身性给阿片类药相关的痛觉缺失（Calvipn等，1982），到达PAG的主要脑干传入冲动来源于邻近的楔状核，脑桥延髓网状结构、蓝斑和其他脑干儿茶酚胺能神经核（Herbert和Saper,1992）。PAG也与颅侧髓质内的神经元相互联系，这些髓质传出了大量疼痛调节纤维，直接投射到后角，最后，PAG和邻近的楔状核从脊髓后角接受一个重要的投射，这个投射来源于板层的Ⅰ型伤害反应性神经元。

（二）颅侧的腹正中侧髓质（RVM）

这包括中线核（NRM）和邻近的位于巨细胞网状核腹侧的网状结构。RVM在猫内包括巨细胞网状核（RMC），在鼠内包括旁巨细胞网状核（RPG），电刺激或微量注射阿片类物质或兴奋性氨基酸到RVM能产生痛觉缺乏。PAG和其邻近的突状核是质入冲动到RVM的主要来源。有证据表明：谷氨酸和天冬氨酸是从PAG到RVM连接中的兴奋性递质（Aimone和Geb-hart,1986）。尽管PAG含有大量的脑啡肽，P物质（SP）和γ- 氨基丁酸（GABA）能神经元（Ho Kfelt等，1977a,1977b, Moss等，1983），这些神经元似乎并没有投射到RVM（Prichard和Beitz,1981; Reichling和Basbaum,1990）。然而。RVM从后缝部含5-HT的神经元接受传入冲动（Beitz, 1982a）。也有分别来自颅侧的髓质和背侧脑桥的A5和A7细胞群的重要的去甲肾上腺素能传入冲动到RVM（Clark等，1991）。脊髓直接向RVM投射的证据很少，但是RVM确实从邻近的髓质巨细胞网状核接受了投射，并且髓质巨细胞网状核反过来又从伤害感受性的脊髓网状神经元接受了一个巨大的投射（Fields等，1977a）。

RVM是经过DLF投射到脊髓的脑干主要的轴突来源。这些轴突终未在后角的最表层和板层V区最密集。这些区域都是小直径第Ⅰ级传人纤维的作用部位，并且含有大量的伤害反应性神经元（Basbaum等，1978）。电刺激RVM能选择性地抑制伤害反应性后角神经元，这个效应可因DLF损害而受阻断（Fieldz等，1977b; Wiliis等，1977）。由于很少有直接的PAG- 脊髓投射，可能PAG的下行疼痛调节作用是以RVM为中转的。这种假设受到如下发现的支持，即RVM损伤或局部麻醉注射可以消除由刺激PAG引起的痛觉缺失（Behehani和Fields,1979; Amino和Gebhart,1986），并且向PAG内注射阿片类物质能产生继发的痛觉缺失和激活RVM内假定的疼痛抑制性神经元（Cheng等，1986）。

（三）脊外侧的脑桥盖（DLPT）

这个区域在疼痛调节上也起到一个重要的作用（Haws等，1989）。DLPT包括与腹外侧PAG相邻的楔状核，并且与PAG在解剖特征上有许多相似之处，它包括一个从背根板层I来的传入冲动和一个向RVM的主要投射。DLPT亦包括连接臂周围的区域，连接臂包括蓝斑下核和臂旁核，这两种核投射到RVM，并且通过DLF直接投射到脊髓后角。DLPT也包括富含去甲肾上腺素神经元的A7区，这个区许多神经元都投射到后角（Clark和Proundfit,1991b; Kwiat和Bashaum,1992）A7与区与RVM相互联系（Clark和Proundfit,1991a; Drolet等，1992; Paice和Proundfit,1992）。电刺激DLPT能抑制伤害防卫性脊髓反射（Haws等，1989）和后角伤害反应性神经元（Carstens等，1980）。有趣的是最近研究表明，电刺激这个区域能减轻临床上严重的慢性疼痛（Young等，1992）。

总之，有一个系统从前部皮质和下丘脑开始延伸，经过PAG到达RVM。然后通过DLF到达脊髓后角。DLPT内的神经元通过和RVM相互连接而与这个系统相连。DLPT也提供了一个平行的、直接的投射到脊髓后角。通过阿片或电刺激激活PAG、RVM或DLPT后，能减少伤害反应性后角神经元的兴奋和产生抗伤害感受的行为。

二、疼痛调节的神经递质系统

有证据表明，脑干神经元含有的去甲肾上腺素和5-HT，对于疼痛调节都有作用。例如，由向PAG内注射吗啡引起的镇痛作用，只有当在该带的水平上同时给予5-HT和NE拮抗剂的混合液时，才能被完全拮抗（Yaksh,1979）。然而，用NE或5-HT进行离子电渗疗法能抑制脊髓后角伤害反应性神经元的兴奋。

（一）5-HT

大量的证据表明在疼痛调节中存在延髓脊髓5-HT投射。全身的阿片制剂的镇痛作用至少能被5-HT的耗竭所暂时性减少，5-HT的耗竭因抑制其合成所致（Tenen, 1958），或用5,7- 脱氧色胺对脊髓的5-HT终未位点进行神经毒性破坏（Vogt, 1974），或通过损害富含5-HT神经元的髓质区所致（Roberts,1988）。由脑内啡肽所引起的镇痛作用能部分地被鞘内注射一种非选择性5-HT拮抗剂——美西麦角所阻断（Yaksh,1979）。5-HT离子电渗疗法能抑制脊髓耗竭神经元对有害刺激的反应（Randi和Yu,1976; Headley等，1978; Jordan,1979），并且当5-HT直接用于脊髓时，它又能产生镇痛作用（Hylden和Wilcox,1983; Schmauss等，1983; Solomon和Gebhart,1988）。

特别有趣的是，新近研究表明：对不同的5-HT受体亚型有选择性的配体具有不同的作用。例如，有证据表明：脊髓内的5-HT2受体能调节5-HT的抗伤害感受性作用（Crispetal,1991）。在其他研究中，Al-haider等人（1991）报道鞘内注射一种选择性的5-HT3，受体激动剂（2- 甲基-5-HT），在行为和电生理研究中都产生抗伤害感受性的作用。甚至，由N- 甲基-D- 天冬氨酸（NMDA）和P物质所引起的疼痛行为也可被2- 甲基-5-HT所阻断，这表明突触后作用调节着抗伤害感受性效应。然而，通过其他研究，5-HT作用的复杂性己被了解，这些研究表明：通过5-HT1A受体起作用的5-HT，能对脊髓的伤害感受过程产生一个易化（Zemlan等，1983; Alhaider等，l990）或抑制作用（Eide等，1990）。

向脊髓投射的脑干去甲肾上腺素能神经元对于调节伤害感受性信息的传递也很重要（Proundfit,1988）。强力的抗伤害感受性作用能由电刺激蓝斑和如前所述的颅侧髓质区和脑桥的A5和A7去甲肾上腺素能细胞群所引起，向这些区域注射谷氨酸能产生类似的抗伤害感受性效应，总之，去甲肾上腺素能的控制在脊髓水平上受α2- 肾上腺素能受体的作用的调节（Yeomans等，1992）。

RVM神经元有助于激活下行去甲肾上腺素能的控制。从RVM到去甲肾上腺素能细胞群有直接的投射，去甲肾上腺素能细胞群又有投射到脊髓（Clark和Proundfit, 1991a; Kwiat和Basbaum,1992）。而且，电刺激RVM能引起脑脊液（GSF）中5-HT和NE的释放。并且，由这种刺激所产步的镇痛作用可以被5-HT和NE拮抗剂混合液所阻断（Fields和Besson,1988）关于5-HT和NE对于内源性抗伤害感受性控制机制的相讨重要性，尽管人们提出了许多问题，可还是没有明确的答案。确实，脊髓上部给予阿片，似乎这两者能同时被激活（Tsemy和Tang 1989）。甚至，有重要的证据表明，在脊髓后角内，在5-HT和NE终未水平上，二者发生着相互作用（Archer等，1986; Eide和Hole,1991）。然而，从临床观察，去甲肾上腺素能控制也许更重要。因此。鞘内注射α2- 肾上腺素能据抗剂能产生很深的镇痛作用，这可能与阿片所产生的镇痛作用产生协同效应。

最后，必须强调，尽管5-HT和NE对下行的抗伤害感受性控制有重要的作用，大多数脊髓投射性5-HT和NE神经元都含有其他的神经递质。其中有肽、脑啡肽、P物质和促甲状腺激素释放激素（TRH）。尽管含有5-HT和P物质的中间缝神经元主要以前角和中间外侧细胞团的交感神经元为目标，也可能一些含有脑啡肽和5-HT的神经元投射到后角的伤害感受性神经元。明确地需要研究，肽和胺在脊髓水平上的共同释放问题上，哪一个是被动的，释放如何影响伤害感受性传递。

（二）内源性阿片肽

内源性阿片肽的发现对我们了解中枢神经系统（CNS）疼痛调节通路是一项最重要的关键发现。人们在发现麻醉性镇痛药，如吗啡，能在CNS内起作用和具有阿片受体特征的结合位点，与脑膜有联系的基础上，推测存在着一种内源性吗啡样的化合物。用一个肠平滑肌标本，做一个敏感的生物测定，Hughes和他的同事（1975）从猪脑中分离出第一个阿片肽：五肽亮氨酸（Leu）- 和蛋氨酸（Met）- 脑啡肽（Enk）。自从那个发现以来，许多其他的阿片肽就鉴定出来，大多数与生物测定和镇痛试验中麻醉性镇痛药相似（Miller,1981）。重要的是，内源性阿片肽对疼痛调节所做的贡献的重要性，已被下述发现所证实，即发现：动物和人体内的SPA，动物体内一些应激诱导的镇痛作用和伴有手术后疼痛的患者中所用的安慰剂的镇痛作用，都可被麻醉药据抗剂纳洛酮所削弱（Watkins和Mayor,1982; Field,1988）。

在阿片肽中，一个对镇痛最有效的成分就是β- 内啡肽（BE），一个由31个氨基酸组成的肽，它的N末端与蛋氨酸- 脑啡肽相同。其他两种N末瑞为亮氨酸- 脑啡肤的阿片肽己被分离出米。它们是强啡肽（Dynorphin），一种17个氨基酸的肽，和十肽α- 新内啡肽。

递质肽和激素都来源于更大的通常无活性的前体多肽的分解。蛋氨酸- 和亮氨酸- 脑啡肽都来源于一个共同的前体，前- 脑啡肽。每个分子的前- 脑啡肽产生多个Met- 脑啡肽和一个Leu- 脑啡肽（Cormb等，1982）。在脑轴索中，很多细胞群都含有Met- 和Leu- 脑啡肽。与它们有一个共同前体相一致，Leu- 和Met- 脑啡肽的分布也相互重叠。Met- 和Leu- 脑啡肽的分布并不局限- 疼痛调节通路。事实上，它们在脑内浓度最高的部位是纹状体。另一方面，大多数与疼痛调节有关的CNS结构都有相当数量的Met- 和Leu- 脑啡肽。这包括PAG, RVM和浅层脊髓。

BE来源于一个大的前体。阿片样- 促黑素- 促皮质素原，它也产生促肾上腺皮质激素（ACTH）和多份促黑素细胞激素（MSH等，1977）。每个阿片样- 促黑素- 促皮质素原分子只能产生一份BE，大多数BE来源于垂体前叶和垂体中叶的细胞。尽管中叶含有的BE比前叶多，大多数中叶BE在其N- 末端乙酸化或其C- 末端缩短，这些改变阻断了它的镇痛作用。除了垂体BE外，在下丘脑腹内侧的许多分散的神经元也含有BE（Watson和Akil,1980）。这些神经元在疼痛调节中可能有一些作用。

两份强啡肽（A和B）和α- 新内啡肽一起从另一种前体分子中分裂下来。尽管一些脑区含有强啡肽和脑啡肽，但是这两种物质存在着明显的分隔。例如，尽管强啡肽是黑质内的主要阿片肽。它与脑啡肽在后角和PAG有相当多的重叠。

1. PAG

它含有大量的各种内源性阿片肽，存在于PAG内的阿片肽包括Len- 和Met- 脑啡肽，BE和强啡肽。和BE不同，BE完全来源于下丘脑内的细胞，而脑啡肽和强啡肽细胞体是PAG所固有的。一个重要的，至今尚未解答的问题就是，关于各种不同的阿片肽对电刺激所引起的镇痛的相对作用大小问题。Millan和他的同事（1986,1987）的研究提出BE起主要作用。

2. RVM

许多RVM神经元含有脑啡肽，并且在这个区域含富脑啡肽的终末。一些BE终末和强啡肽免疫反应体及终末也存在于RVM。有证据表明，在RVM中存在着μ- 阿片结合位点（Bowker等，1988）；然而，并不是一个特别密集的方式。尽管如此，微量注射μ- 阿片到RVM中能产生强大的镇痛作用。

总之，至少有三类生化和解剖清楚的含阿片类物质的细胞。每一类都存在于疼痛调节相关的脑干部位的神经体或终末区。

（三）脊髓通路是调节伤害感受性传递的基础

要想充分了解脑干神经元控制伤害感受性传递的神经机制，需要一张与后角路径有关的详细图解。从与调节伤害感受性传递有关的脑干核到后角的投射密集地终止于板层Ⅰ和Ⅱ，和板层Ⅳ、V、VI和X。小直径的第1级传入纤维，包括所有的第l级伤害感受器，密集地终止于板层Ⅰ和Ⅱ。这两个板层的神经元都对有害刺激起反应。还有投射从有髓的第1级传入伤害感受器和与伤害感受性调节有关的脑干核到更深的板层。板层Ⅰ和Ⅱ中的调节通路可能和控制更深的板层中的伤害感受性神经元有关，因为板层Ⅱ中含有一些更深部的板层中伤害感受性神经元的树突（例如宽动力范围的板层V细胞）。指出这些也是重要的。并且，一些板层Ⅱ神经元和深部板层的神经元相连接（Light和Kaveokjian,1988）。

在后角的表层发现了各种细胞。许多板层Ⅰ神经元都是投射神经元，事实上，在灵长目动物中，板层Ⅰ是脊髓丘脑束的最大来源。与之相比，大多数胶状质（suhstantia qelatinose, SG）（板层Ⅱ, （外层））细胞是局部连接中间神经元。一些SG中间神经元将它们的轴突送入板层Ⅰ。对伤害的或非伤害的传入冲动都起反应（Bennet等，1979）。由于这些SG中间神经元在被激活时，其潜伏期比其上的板层Ⅰ细胞更短，这就意味着它们是兴奋性神经元，能将第1级传入纤维来的传入冲动转播到边缘神经元。直接与板层Ⅰ细胞相连的第1级传入纤维也有。但是它只占所有边缘细胞传入冲动的一个相对较小的部分（Ralston和Ralston,1979）。

SG和板层Ⅰ中的其他中间神经元可能对投射神经元有抑制作用。这些结论主要是建立在免疫细胞化学证据的基础上，证据表明，这些板层中的神经元亚群都含有抑制性神经递质（例如GABA和脑啡肽），并且可能是那些到达投射神经元的传入纤维中抑制性递质的来源。

（四）假定的脑干疼痛调节神经元对脊髓通路的作用

脑干神经元对脊髓伤害感受性传递的控制涉及大量的平行活动。如上所述，从脑干到后角的最大投射来源于RVM。RVM轴突终末直接与丘脑中转细胞和后角局部环路神经元相连。由RVM神经元的后角终末形成的突触是轴- 树连接和轴- 体连接。而不是轴- 轴连接，因此没有证据表明它们直接利用常规的第1级传入纤维终末的突触前控制（Ruda等，1986; Basbaum等，1986h; Light和Kavookjian,1988）。另一方面，新近证据表明：伤害感受性第1级传入纤维的脊髓终末对含有GABA的突触来说是突触后的（Alvarez等，1992）。这对下行控制第1级传入纤维伤害性感受器终未提供了一个潜在的机制。

1．直接控制投射神经元

有好几种与RVM神经元突触后作用有关的可能路径可以解释后角伤害感受性传递的抑制。一种可能是脑干神经元能单突触地抑制向颅侧投射的伤害感受性后角细胞。事实上，电刺激RVM，能在脊髓丘脑通路（STT）神经元中产生一种单突触抑制性突触后电位（Giealer等，1981）。而且，由于RVM是脊髓内5-HT终末的主要来源，而STT神经元接受大量的5-HT传入冲动，这就为脑干神经元进行直接的突触后控制提供了一个基础。类似地，灵长目STT神经元还有一个直接的儿茶酚胺能神经支配，这些神经元最可能来自脑干神经元（Westlund等，1990）。

2．对兴奋性后角中间神经元的抑制作用

如上所述，有证据表明，板层Ⅱ的中间神经元提供了一个重要的兴奋性传入冲动从C- 纤维到板层Ⅰ投射细胞。为赞成对兴奋性中间神经元的脊髓表层抑制具有疼痛调节作用，Light和Kavookjian（1988）曾描述过大量的伤害感受性板层Ⅱ细胞，这些细胞可被RVM刺激所抑制。研究表明，一些这样的中间神经元和位于后角深部的板层的神经元形成一些不对称的，可能是兴奋性的突触。

3．对抑制性中间神经元的兴奋作用

后角表面含有大量的对抑制性神经递质GABA（Rua等，1986; Magoul等，1987; Todd和McKenzie,1989）和脑啡肽（Clazer Basbaurn,1981; Ruda等，1986）具有免疫反应性的神经元。一些这样的神经元对两者都有免疫反应性（Todd等，1992）。此外，在后角表层还有一族能被抗伤害感受性PAG刺激所兴奋的神经元（Millar和Williams, 1989）。这一族神经元的存在是应这种假设需要的，即脊髓上部疼痛调节性神经元通过兴奋抑制性中间神经元而产生抑制效应。鉴于RVM 5-HT能神经元向后角表层稠密投射和表明5-HT与疼痛调节有关的证据（LeBars, 1988），存在一族能被5-HT离子电渗疗法所兴奋的后角表层神经元是很重要的（Todd和Millar, 1983）。此外，由一些5-HT激动剂（5-HT）所引起的后角神经元的抑制，也能被一种GABA拮抗剂所阻断，这意味着5-HT的效应与一种GABA能中间神经元有关（Alhaider等，1991）。

在下行控制中也含有阿片类中间神经元。尽管有从含脑啡肽的RVM神经元到脊髓的直接投射（Hokfelt等，1979），但后角内的大多数阿片终末都来源于局部的中间神经元。啡肽和强啡肽终末与细胞在后角表层都存在（Glazer和Basbaum,1981; Cruz和Basbaum,1985）。就像阿片受体一样浓集（Arweh和Kuhar,1977）脑啡肽和强啡肽分布有所不同。脑啡肽的分布有所不同。脑啡肽的分布包括伤害感受性区域，例如板层Ⅰ, Ⅱ外层及Ⅴ，和非伤害感受性区域，内层板层Ⅱ和Ⅲ，与之相比，强啡肽细胞和终末几乎完全见于板层Ⅰ和Ⅴ。有趣的是，在染色时位于板层Ⅰ的强啡肽的一个成分，但不是脑啡肽终末，却来源于第1级传入纤维（Basbaum等，1986a）。

板层Ⅰ和Ⅱ的脑啡肽免疫反应性神经元通过5-HT能终末直接地相互作用（Glazer和Basbaum,1984; Miletic等，1984），这些终末最可能来源于RVM。此外，也有脑啡肽对板层Ⅰ和V中的STT神经元发生免疫反应性作用（Ruda等，1984; Priest和Cuello,1989）。给脊髓应用阿片类物能产生镇痛作用（见第9章），并且大量的证据表明，阿片类离子电渗疗法能抑制后角伤害感受性神经元（Duggan和Nerth,1984;Fleetwood-Walker等，1988）。鞘内注射纳洛酮能减少电刺激RVM（Zorman等，1982;Aimone等，1987）或脊髓上部给予阿片类物质所引起的抗伤害感受性作用（Levine等，1982）。而且，鞘内注射阻断脑啡降解酶的药物能产生抗伤害感受的行为（Oshita等，1990）和抑制伤害感受性后角神经元（Dickenson等，1987）。

三、调节系统的生理学

（一）疼痛调节是双向的

早期的研究侧重于疼痛调节网络的抗伤害感受作用。激活脑干的疼痛调节区域会引发对伤害感受传递的易化作用．最近的研究集中于这种易化作用（Fields,1992;Zhou和Gebhart,1992）。对清醒的灵长目动物的研究，对试图理解这种双向控制颇具指导作用。Duncan（1987）等人记录了伤害感受交叉后角神经元的活动，包括那些投射到丘脑的神经元。这些灵长目动物被训练去按某个按钮作为对光线提示的反应。按下电钮实验就开始了，在实验中，动物必须对两种有害的温度刺激进行分辨。一些神经元的活动明显增加或减少，这些活动与光线提示或按压按钮有固定的时间关系。重要的是，这些与某种任务相关的变化的活动。发生在温度刺激开始之前。这些实验表明后角伤害感受神经元的活动可被来源于CNS的一个特异性调节信号所增强或减弱。对后角伤害反应性神经元的易化调节作用的存在使疼痛可以由后角伤害感受性神经元的中枢支引起，而不需激活第1级传入伤害感受器。

（二）脑干疼痛调节神经元

在监视有害热刺激所引起的尾巴轻弹反射时，我们对RVM内的细胞做了记录。此外，我们用微刺激通过记录电极来描记SPA的低阈值点。用这种方法，我们发现在低阈值SPA处，有三类细胞，一类是放电恰好发生在摆尾前的细胞（活动性细胞，on-cells），一类是在摆尾发生前关闭的细胞（关闭性细胞，off-cells），第三类是没有与退缩反射有关的固定的活动变化的细胞（惰性细胞，neutral-cells; Fields和Heinricher,1985）。图12.3表明活动性细胞和关闭性细胞的兴奋方式。当有害的刺激作用于大部分身体表面时，活动性细胞表现出持续的兴奋。大多数关闭性细胞受同样刺激的抑制。惰性细胞对有害刺激表现出不同的反应或不反应。各类RVM细胞的神经元都有一个相当大的比例投射到脊髓。活动性细胞和关闭性细胞可因电刺激PAG而兴奋，然而，只有关闭性细胞能被吗啡所兴奋（Fields和Heinricher, 1985）。因此，关闭性细胞的活动总是与抑制伤害感觉的传递相关。活动性细胞可被全身的，PAG或RVM给予阿片类药物所抑制（Fields等，1991; Heinricher等，1992）。而且，在急性戒断阿片类药物过程中．当有退缩反射加强（Kim等，1990）和后角对有害刺激的反应加强时（Kaplan和fields, 1991）RVM的活动性细胞的兴奋性就会特征性增加（Bederson等，1990），因此，活动性细胞可能是在后角水平上易化伤害感受的传递。尽管惰性细胞在调节伤害感受中所起的作用目前还很模糊，一些惰性细胞中含有5-HT，这暗示着他们在伤害感受调节中起作用（Potrebic等，1992）。除了RVM外，这三类神经元还存在于PAG（Heinricher等，1987）和DLPT（Haws等，1989）中。这可能指出一个阿片类药物在这些区域产生抗伤害感受作用的共同神经机制。

（三）阿片镇痛作用和下行疼痛调节网络

给予外源性阿片类物质是激活疼痛调节通路的最可靠的方法，并且它能够使我们洞察内源性阿片类物质在抗伤害感受中可能具有的作用。对阿片类敏感的CNS区域和与镇痛有关的受体类别在第9章详述。重要的是，微量注射阿片类物质到PAG或RVM中能产生抗伤害感受的行为。

尽管在关于脊髓上部阿片类物质能否通过抑制后角神经元产生镇痛作用的问题上有过争论（Gebhart和Tenes,1988）最近提倡这个问题要用一种新的方法研究大量神经元的活动来解决（Cogas等，1991）。这个方法包括对含有的c-fos原癌基因Fos蛋白产物进行染色，当它们活化时，Fos蛋白产物在神经元内产生，这个方法对研究清醒大鼠脊髓内的神经元特别有用，因为基因表达的基本水平非常低。而且，关于动物是清醒的，它们的行为能与基因的表达方式相关联（Hunt等，1987; Menetrey等，1989）。不同类型的有害刺激能引起特征性的基因表达模式。我们发现阿片类物质引起的疼痛行为的抑制与含给伤害反应性神经元的后角板层中着色的Fos的抑制之间存在着显著的联系（Tolie等，1990; Presley等，l990; Gogas等，1991; Hammond等，1992）。

与假说一致，由阿片类物质引起的镇痛作用与激活下行抑制控制有关，注射（D-Ala, N-Me-phe4、Gly5-ol）脑啡肽（DAMGO），一种μ- 阿片类受体选择性激动剂，至第二脑室，能产生一种对疼痛行为和Fos表达的抑制，这种抑制作用是平行的剂量依赖性的。此外，双侧损害脊髓的DLF能阻断DAMGO对疼痛行为和Fos表达的抑制作用（Gogas等，1991）。

1．阿片类物质的局部环路作用

显然，脊髓上部给予阿片类物质能激活下行抗伤害感受的控制。一个重要的问题是阿片类物质如何产生这个效应。一个重要的观点是，阿片类物质能同时地和相互协同地在与疼痛调节有关的多个CNS部位发生作用，这些部位包括脊髓和中脑。一种可能是这种协同作用来自一个分散的、相互连接的，对阿片类敏感的神经元的相互作用。事实上，除了当用于RVM时，阿片类药物有直接作用外，用于PAG的阿片类也能改变RVM内假定的疼痛调节神经元的兴奋性。

2．阿片类药物在RVM中的作用

阿片类如何作用于疼痛调节神经元？我们关于阿片类药物作用的知识最广泛的是RVM。如上所述，当RVM关闭性细胞被激活时，活动性细胞受到阿片类药物的抑制，而惰性细胞不受阿片类的影响。由于有强力的证据表明关闭性细胞能抑制伤害感受的传递，而活动性细胞能易化伤害感受的传递，阿片类药物对这两类RVM神经元的作用就可能引起镇痛作用。μ- 阿片受体的配体对神经元具有两种直接的作用：①由于钾传导增加而致的超极化。②继发性抑制电压依赖性钙传导的递质释放减少。由于这两种直接作用都被抑制，那么局部应用吗啡离子电渗疗法能抑制活动性细胞也就不奇怪了（Heinricher等，1992）。也很明显，关闭性细胞和惰性细胞不受离子电渗疗法的影响。在体外研究中，指出阿片类物质对RVM神经元的直接作用（假设是活动性细胞）就是通过增加K+传导而使它们超极化（Pan等，1990）可能阿片类物质对关闭性细胞的激活是一个间接作用，它继发于对抑制性传入冲动的抑制。事实上，大量的证据表明，阿片类抑制GABA能传入冲动进人关闭性细胞（Mason等，1990; Heinricher等，1991）。阿片类抑制一类GABA能活动性细胞，进而活动性细胞导致关闭性细胞脱抑制。与这种假设相一致，当微量注射到PAG（Moreau和Fields,1986; Depaulis等，1987）或RVM（Drower和Hammond, 1988; Heinricher和Kaplan,1991）中GABAA受体拮抗剂时，荷包牡丹碱（bicucculine），具有抗伤害感受的作用。此外，RVM活动性细胞收到一个比关闭性或惰性细胞明显密集的脑啡肽- 免疫反应性作用（Masen等，1992）。这些对活动性细胞的脑啡肽能作用能引起疼痛调节，这与所观察到的微最注射一种脑啡肽抑制剂到RVM中能产生镇痛作用相一致（Al-Rodhan等，1990）。

四、疼痛调节网络的生理功能

本节概括的这些证据表明：有一个能控制伤害感受传递的网络，从脑干到脊髓的投射是它们作用的关键，内源性阿片肽与它们的功能有关，据称它们可以对临床上一些剧烈疼痛患者起作用。尽管我们的认识取得了这些进步，但是我们的知识仍有重要的差距。例如，很难辨别在清醒的、未受控制的动物中，这个网络如何在瞬间基础上运作，或者甚至以不同的准确度了解疼痛调节网络如何有助于生存的。

解决这个尚未解决的问题的一个办法就是研究不同条件下，这些假定的伤害感受性条件神经元的反应并试图将它们的活动与行为联系起来，另一个办法是判断感觉刺激或行为变化如何改变疼痛行为或传递伤害感受神经元的活动。

人们认为期望和关注的因素能可靠地改变可观察的疼痛程度。例如，Miren和同事们（1989）训练受试人去辨别可见的或有害的温度。在每次辨别试验前，他们会收到一个提示，提示指出他们是否需要辨别一个可见的或有害的温度。当他们收到一个“错误”提示，即他们需要辨别一下可见的温度时，他们常常评价有害的温度刺激不那么强。在猴的试验中进行非常相似的操作，伤害感受性后角神经元对这个相同有害刺激的反应，在辨别有害的温度刺激时比猴辨别一个可见的温度反应强（Hayes等，1981）。而且，在正确提示一个温度辨别任务条件下，猴有更短的潜伏期表现出它们对皮肤温度升高的察觉，通过这些可以推断它们觉得这个刺激更强（Bushneil等，1985）。这些研究暗示着后角神经元对有害温度刺激的反应中有一个中枢源性成分，这种中枢源性的增量增加了疼痛的可察觉程度。尽管这些放电的调节网络还没被人们了解，但是这些研究表明，与期望、关注和应激有关的中枢源性的调节信号对疼痛知觉很重要。

（一）假定的疼痛调节神经元的活动

RVM、PAG和DLPT中假定的疼痛调节神经元的性质已如上述。值得强调的是，这些神经元有非常大的，实际上是全身性的感受野（receptive fields, RFs）。此外，在清醒的大鼠中，与活功性细胞类似的RVM神经元能对光接触和突然的声音立即起反应以（Oliveras等，1990），解剖研究指出，个体的RVM神经元弥漫地投射到脑脊髓的多个水平上，包括三叉神经的后角和多个脊髓节段，而且，很多RVM神经元有轴突，这些轴突在RVM自身高度并行（Mason和Fields,1989）。而且，至少在被麻醉的大鼠中，相同生理类别的细胞趋向于同时兴奋（Heinricher等，1989）。这种组合暗示着，调节网络的功能作为一个单元能对后角疼痛传递神经元实施总体的而不是局部分散的控制。这些解剖的和生理的属性与这个网络在应激和关注中的功能相一致。

（二）疼痛能抑制疼痛吗？多重疼痛调节网络

有害刺激激活活动性细胞和抑制关闭性细胞。由于RVM神经元有全身性RFs，并且由于活动性细胞易化而关闭性细胞抑制伤害感受的传递，这样会发生身体一部分的伤害性刺激能加强身体其他部分的伤害感受的传递。尽管这可以发生在某些情况下（Raminez和Vanegas,1989），相对矛盾的是，有害的传入冲动是激活能产生镇痛作用的系统的一种可靠办法。事实上，针刺疗法和许多其他建立在对抗刺激基础上的传统疼痛治疗，可通过这种机制来运作（Le Bars等，1979a,1979b）。因此，咬你的嘴唇，把头往墙上撞，芥子涂膏，拔火罐和其他推拿术被认为是通过激活疼痛调节网络而发挥作用的。

与这些大量的、闲散琐碎的观察相一致，身体一部分的有害刺激抑制支配身体远侧部分的脊髓节段内的后角伤害感受性神经元。例如左脚上的有害刺激所兴奋的灵长目类STT神经元，能被脸上或对侧脚上的有害刺激所抑制（Gerhart等，1981）。由于这种抑制在脊髓横断时大部分仍然存在，它肯定牵涉到脊髓固有的联结，而不是包含PAG和RAM的疼痛调节网。

这些结果也有助于解释这个矛盾，即激活疼痛易化活动性细胞的有害刺激，常常抑制惰性细胞和对有害刺激的行为反应（Wstkins和Matkins, 1982; Matkins等，1983）。因此，有害刺激能激活多个CNS网络，一些网络有抗伤害感受的作用，而另一些则为前伤害感受性作用。对有害刺激的反应是增强还是抑制取决于刺激部位，持续时间、给予刺激的环境和动物的行为状态（Wstkins等，1982）。在麻醉的大鼠中，由有害的躯体刺（和RVM无关）所引起的弥漫性抑制效应（Morgan和Fiefds, 1992; Bouhassra等，1993）似乎压倒RVM对广泛动力范围神经元的潜在易化作用，该神经元被相同刺激所激活。

（三）什么信号激动这个PAG-RVM- 脊髓疼痛调节网络？应激诱导的镇痛作用

由于有害刺激能可靠地保证抗伤害感受机制．但要通过一些途径，这些途径大部分绕过PAG-RVM系统，这就给我们留下了一个关于这个途径的生物重要性的问题。一个线索是在一个抗伤害感受的效应中，是否牵涉PAG-RVM系统，取决于是否有内源性阿片肽参与（Watkins和Mayer,1982; Fanselow,1991）。事实上，大量的信号能激活一个阿片类介导的镇痛效应，这些信号被称为应激源（stressor），而镇痛效应被称为应激诱导的镇痛作用。

有害刺激能引起脑啡肽样免疫反应性的释放（Yaksh和Elde,1981; Cesselin等，1982）。持续时间是这个效应的一个重要变数；阿片类的拮抗剂- 纳洛酮，只有在长时间的有害刺激被用于引起反应时，才有增强对有害刺激的反射性应答（Jacob等，1974）。在人类，纳洛酮对相对较短的实验性疼痛几乎没有作用（El-Sobky等，1976），但是却能明显地增加长期的临床疼痛的报道强度，如手术后疼痛（Levine等，1979）。

在某些情况下，一个有害的刺激能导致一个与PAG-RVM网络有关的阿片类物质介导的镇痛效应。刺激部位可能是一个重要的因素例如，Watchins和她的同事（1982）用有关相对短的（90s）电击，表明前爪电击镇痛作用可被纳洛酮和RVM损伤所完全阻断，相反，后爪电击的抗伤害感受作用能抗衡纳洛酮和脊髓横断，这表明非阿片类物质的、脊髓固有的网络被涉及。

（四）防御性行为、恐惧和条件镇痛作用

当把动物置于危险的情况下。如接近有关食肉动物，许多动物就呆了，并且变得对有害刺激不应答（Fanselow,1991）。这些反应是“恐惧”行为全部技能的一部分，以此可通过帮助动物躲避袭击来促进其生存。类似反应也能被理解。因此，镇痛作用取决于持续地与脚部损伤配对的光线或音调，或者取决于受到脚部损伤的环境。伴有这些‘恐惧’情况的镇痛作用能被杏仁核以及RVM和DLF的损伤所阻断。它也可以被全身性给予纳洛酮或向PAG内给予纳洛酮所阻断（Warkins和Mayer, 1982; Fanselow, 1991）。

有趣的是，似乎“安全”信号能逆转那些在恐惧情况下出现的痛觉缺失（Wienelak等，1992）。因此，当大鼠被放于它们以前受到过有害电休克的地方时，如给它们一个表示电击不会发生的提示，本应出现的痛觉缺失可能被阻断。这个安全信号的抗镇痛作用似乎与神经肽胆囊收缩素（CCK）的释放有关。这些关于条件性镇痛和抗镇痛的试验特别有趣和有价值，因为它们将抗伤害感受作用和特异的、生物学相关的环境条件联系起来，并且和特异的神经网络和递质系统联系起来。

本节已描述了脑干- 脊髓网络对于疼痛调节的概况。这个网络对后角伤害感受性传递神经元实施双向控制。内源性阿片肽免疫反应性位于神经体和（或）疼痛调节网络的每一个组成核团的终末区域，并且每个部位对外源性阿片类的抗伤害感受性作用都敏感。这儿有很好的证据表明这个网络在受到伤害威胁的特定条件下能可靠地被激活。显然，还有别的神经通路，没有能产生抗伤害感受作用的阿片类的连接。它们的行为意义和作为这些作用基础的神经递质系统目前还不清楚。

疼痛调节网络和介导其作用的神经递质的发现给我们提供了一个对伤害性刺激主观反应差异性的初步和机械的认识。这一伟大的认识给人们提供合理的发达的治疗手段，这些治疗是基于许多心理差异，抗刺激和新的、更具选择性的药物。这些在治疗上的进展，将取决于在阐明解剖、神经递质内容和与疼痛调节有关的神经通路激活的行为内涵等方面更大的进步。

第四节 急性疼痛的机制和临床治疗

疼痛是一种与组织损伤或潜在的组织损伤相关的不愉快的主观感觉和情绪体验。包括急性疼痛、癌性痛和非恶性慢性疼痛。痛觉是复杂相互作用机制的最后结果，涉及包括外周神经、脊髓和脑各级神经系统。不同状态和类型的疼痛反映了一系列的感觉体验。这可被视为是不同神经生理机制的表现。在正常生理状态下，一定程度的伤害性刺激会使主体感觉到疼痛。急性痛就表现为这种方式。急性疼痛（acute pain）是各种伤害性刺激作用于机体而产生的持续时间短或暂时性疼痛，在损伤一开始就会立即发生疼痛，在伤害性刺激停止后，疼痛即随之逐渐消失。如阑尾切除术后疼痛或非移位性骨折引起的骨痛等。它们主要是通过兴奋伤害性感受器而产生的，故又称为伤害感受性疼痛（nociceptive pain）。正像轻度的机械刺激作用于触觉感受器引起触觉一样，疼痛是伤害性刺激作用于伤害性感受器而引起的。由于它一般不引起明显的组织损伤，是机体的一种基本感觉，所以有人称之为生理性疼痛（physiological pain）。急性疼痛往往预示组织受到损伤或即将受到损伤，随机反射性地引起防御反应，避免伤害性刺激的继续作用，以保护机体的完整性。因此这种疼痛是一种警戒信号，能防止有害的活动，如在骨折时，在一定时间内由于疼痛限制骨折部位的活动有利于骨折的愈合。机体从这种反应中只能短期受益，时间久了会导致副反应。如果急性疼痛持续不缓解超过3～6个月，就被认为已转化为慢性疼痛。

一、急性疼痛的机制

急性疼痛是由外周伤害性感受器被机械刺激，热刺激或化学刺激激活后并由Aδ纤维和C- 纤维向中枢传导产生。在组织损伤和炎症产生的组织周围，会释放一系列致痛物质，包括氢离子、钾离子、前列腺素、缓激肽、5-HT、嘌呤（如三磷腺苷）、组胺、去甲肾上腺素等。这些化学介质作用于细神经纤维（如Aδ和C伤害感受器）的末梢，产生动作电位，传导电信号，通过神经突触，传导到位于脊髓背角的神经元。兴奋性神经递质如谷氨酸和P物质，通过突触将信号传导丘脑。

兴奋性或抑制性的神经递质也可以由高级神经元或下行传导纤维释放，它们可以调节初级传入神经末梢释放神经递质或脊髓背角细胞的突触后反应。

信号先被传到脊髓背角，然后被进一步传到丘脑的相应神经元，最后被传递到大脑的对应脑区，对疼痛刺激产生神经、自主神经、神经内分泌和意识各方面的反应。在临床上，伤害性刺激导致的急性疼痛不仅是一种意识上的感受，还会导致其他一些反应，如交感神经兴奋（心率增快、血压升高、胃肠运动受抑制），呼吸变化，胰岛素抵抗，代谢变化，免疫抑制等。所有这些反应参与了对未经治疗的创伤性疼痛和术后疼痛的后遗症的产生（表2-1）。

（一）外周敏化

传导痛觉的周围神经末梢可被炎性介质（如P物质、5-HT、缓激肽、前列腺素等）敏化，逆向神经通路释放的P物质可提高敏化水平并将敏化扩展到并组织损伤的组织。这些机制参与构成了痛觉过敏（损伤区域对疼痛刺激的反应性增强）的外周敏化的基础。反之，内源性系统（如在外周神经上调阿片受体）或外在干预（如局部麻醉药、前列腺素抑制剂）可削弱这种反应。

除了外周机制，在脊髓背角上的二级神经元受影响产生塑形，对传入刺激的反应程度产生调节。

（二）中枢敏化

持续的严重疼痛刺激，经过一系列复杂的突触和神经间的相互作用，使脊髓背角神经元的反应性和兴奋性升高。神经元的这些变化是由NMDA（N- 甲基-D- 天门冬氨酸）受体的活化所介导的，而该受体的活化石兴奋性神经递质（如谷氨酸）过多释放的结果。之后，神经元细胞内的一系列变化导致对刺激产生不恰当的高兴奋性、过度反应性和自发痛。结果疼痛可在更广泛的周围组织发生而不仅限于受损伤的部位，疼痛阈值降低，或者没有刺激也会产生自发痛。相应的临床症状被称为痛觉过敏（即对组织损伤外的区域的疼痛刺激反应性增强）和痛觉超敏（即对通常与疼痛无关的刺激如触摸、压力产生痛感）。类似的变化也可发生在更高水平的神经元上。预防中枢敏化形成的一些干预措施如在疼痛刺激发生之前给予镇痛，构成了超前镇痛的基础。然而要想要达到良好的效果，有必要再围术期长期完全阻滞所有敏化和疼痛机制。

基础科学的研究使我们更加了解了疼痛发生的机制，对急性疼痛的控制也取得了长足的进展。更好的教育和对相关症状的了解使围术期疼痛得到了良好的控制，同时也加速了术后恢复的过程。

二、急性疼痛的临床治疗

急性疼痛是近期发生并且可能持续时间有限的疼痛。通常和手术、创伤或疾病有较明确的关系。而慢性疼痛与之相比，通常持续时间较长，和急性因素没有必然的联系。慢性疼痛的持续时间通常超过损伤愈合所需要的时间，常找不到致病因素。

急性疼痛向慢性疼痛的转化过程尚不清楚，但是从病理学和治疗来看，二者存在很多的不同。

急性疼痛是由实际存在、正在发生或将要产生的组织损伤导致的一种症状。可能是外伤或手术造成的。手术患者的术后疼痛是由手术操作、并存疾病或疾病和手术并存造成的。如今未被缓解的术后疼痛被认为是很多术后并发症的原因；然而，很多时候临床上并未给予恰当的处理。以前临床上往往根据患者需要肌肉注射镇痛药（通常为阿片类药物），实践证明在绝大多数术后患者，这种治疗未达到令人满意的效果。患者和医务人员的一些因素也是导致疼痛未被有效控制的原因。但是所有这些都可被恰当的政策和指导所纠正。

有效的术后疼痛治疗不仅是对基本人权的保障，无数的研究证明它还是有效降低生理和心理后遗症的有效方法。

治疗急性疼痛的方法：药物和一些其他的治疗方法在从外周的损伤部位到脑对疼痛进行多层次的调节；抗炎药在损伤部位调解介质的影响。局部麻醉药可在外周和神经传导通路上阻断信号的传导。一些其他药物（如阿片类药物）通过作用于外周、脊髓和脊髓上水平的受体来调解疼痛控制系统。在脊髓水平，这些药物可降低从传入神经末梢释放活性的神经递质或抑制突触后的兴奋性。应用物理疗法（如经皮神经电刺激、物理治疗）可操控门控机制。用认知和行为疗法可以对皮层产生影响。

（一）药物方法

1．阿片类药物对急性疼痛的治疗

在外周、全身和椎管内给药后，阿片类药物分别通过外周、脊髓和脊髓上水平起到镇痛作用，这是其控制中到重度术后疼痛的基础。传统的给药途径多为口服、直肠给药、静脉给药、皮下给药或者肌肉注射。新的给药方法包括外周给药、椎管类给药（如蛛网膜下隙给药和硬膜外给药），或者使用患者自控镇痛（PCA）。其他的以一些方法如鼻内给药和经黏膜给药方法也有报道。在外周痛觉纤维发现阿片受体和它们在炎症和组织损伤后发生上调，指引我们在术后疼痛控制时局部给药，如在骨科关节手术后关节腔内注射吗啡。

2．非阿片类药物镇痛

（1）非甾体抗炎药：这种药物更适合应用于门诊手术患者的术后镇痛，也可用于更复杂手术多模式镇痛的一部分。它们是小手术后用药的第一选择。

对于小手术或中等手术后的轻到中度疼痛，NSAIDs具有非常良好的治疗效果。对于大手术或创伤伴随的严重疼痛，此类药物单独应用不能达到很好的治疗效果。然而，他们可提高阿片类药物的治疗效果，并且由于其同阿片类药物的协同效应，合用时可明显减少阿片类药物使用剂量并减少其副作用。大部分NSAIDs类药物经口服和直肠给药，有一些也可注射给药。

由于一些副作用，NSAIDs不能应用于所有人群。NSAIDs会干扰血小板功能，使凝血时间延长，还有研究表明可能引起失血量增加。在世界范围内于围术期正确使用NSAIDs达到良好效果而无副作用的患者已达几百万之多。但是由于有酮咯酸致急性肾衰竭的个案报道，所以在使用时要有所警惕。危险因素包括同时使用肾毒性抗生素（如氨基糖甙类），腹内压升高（如腹腔镜手术）、低血容量以及年龄超过65岁。

（2）对乙酰氨基酚：对乙酰氨基酚（扑热息痛）对于轻到重度疼痛有效，和阿片类药物联合用药可用于更严重的疼痛。对于无潜在肝肾疾患的成人，推荐剂量为500～1000mg，口服或直肠给药，每3～6h给药一次。在欧洲，胃肠道外的给药途径已被应用于临床，事实证明对于术后镇痛时有效的。肝脏疾患和葡萄糖-6- 磷酸脱氢酶缺乏为其禁忌证，但总的来说，对乙酰氨基酚比NSAIDs安全。

（3）其他镇痛药：其他一些镇痛药物也被单独或和其他一些药物联合用于术后疼痛。

在表明皮肤手术后涂抹含有2.5%利多卡因和2.5%丙胺卡因的乳剂可达到满意镇痛。这种乳剂在围术期抹于手术部位可明显减少术后镇痛药使用量，对于胸部肿瘤手术的妇女，可明显减少慢性疼痛的发生率和严重程度。

吸入50%笑气和氧气的混合物已在英国用于病房内的镇痛，尤其在换药、拔除引流管等一些会引起疼痛的操作时。

传统的抗惊厥和抗痛觉过敏药加巴喷丁也被证明在某些病例中对减少术后疼痛向慢性疼痛的转化有效。

由于NMDS受体在调节中枢敏化时的关键作用，对于NMDS受体拮抗剂对疼痛治疗的研究正在进行中。对阿片类药物难以缓解疼痛的严重病例，可注射小剂量的氯胺酮，但由于氯胺酮的精神病样作用，使其使用受到了限制。

（二）局部麻醉或侵入性镇痛技术

1．在伤口部位用局部麻醉药浸润

对于小手术或全身麻醉的儿科手术时一项非常有效的镇痛技术。对大手术其疗效尚不确定，但即使如此，采用局部麻醉药浸润会减少术后阿片类药物需要量和疼痛评分。和仅做皮下浸润相比，采用大容量浸润到深部组织（如筋膜、腹腔）效果更加明显。

2．区域阻滞

单次给药可提供数小时的术后镇痛。如果置管用以重复或持续注入局部麻醉药可延长作用时间。常用于术后镇痛的外周神经阻滞包括髂腹股沟神经、髂腹神经和生殖股神经阻滞，阴茎背神经阻滞等。

（王培红 罗丽波）