三十一、脑梗死如何脑保护治疗？

脑缺血造成脑细胞死亡的主要机制是代谢性细胞酸中毒、细胞内钙离子超载、兴奋性氨基酸毒性作用、磷脂代谢障碍和自由基损伤等。脑保护的主要措施就是针对这些主要损伤机制在缺血瀑布启动前超早期开始进行联合治疗。理论上，针对急性缺血或再灌注后细胞损伤的药物（神经保护剂）可保护脑细胞，提高对缺血缺氧的耐受性。主要神经保护剂的临床研究情况如下：钙拮抗剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、神经节苷脂和NXY～059等在动物实验中的疗效都未得到临床试验证实。关于镁剂的一项RCT研究显示硫酸镁组死亡人数或残疾率较对照组无明显降低。另一项脑卒中后早期使用镁剂的试验（FAST～MAG）正在进行。依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂，国内外多个随机双盲安慰剂对照试验提示依达拉奉能改善急性脑梗死的功能结局并安全；胞磷胆碱是一种细胞膜稳定剂，几项随机双盲安慰剂对照试验对其在脑卒中急性期的疗效进行了评价，单个试验都显示差异无统计学意义，但Meta分析（4个试验共1372例患者）提示：脑卒中后24h内口服胞磷胆碱的患者3个月全面功能恢复的可能性显著高于安慰剂组，安全性与安慰剂组相似。cerebrolysin是一种有神经营养和神经保护作用的药物，国外随机双盲安慰剂对照试验提示其安全并改善预后。吡拉西坦的临床试验结果不一致，目前尚无最后结论。

（1）减轻酸中毒的治疗。酸中毒主要是因为缺血缺氧时阻碍了丙酮酸的有氧代谢，导致乳酸的堆积，仅用碱性药物来减轻酸中毒成效甚小，而较有效的首先应是改善脑血流增加供氧，有人提出用高压氧治疗，可提高血氧分压，增加脑供氧量，但确切疗效尚不明确。此外在超早期、早期禁用或慎用葡萄糖，因为葡萄糖的补充可增加葡萄糖的酵解，使乳酸酸中毒加重。在血糖增高的患者，宜用胰岛素，胰岛素除降低血糖外，还与脑细胞膜胰岛素受体结合，降低脑细胞对糖的摄取；此外，胰岛素还可抑制兴奋性氨基酸的毒性，消除脂质过氧化自由基，降低血小板聚集，改善缺血半暗带血流。

（2）防止细胞内钙超载的治疗。细胞内钙超载既是酸中毒和氧自由基损伤的结果，又是氧自由基生成和各种酶过度激活的启动因素。目前抑制钙离子细胞内流、降低细胞内钙离子浓度的药物有3类。

1）兴奋性氨基酸递质。脑缺血缺氧时，大量兴奋性氨基酸递质暴发性释放，作用于相应受体，引起细胞内钙离子浓度升高等改变，细胞内钙离子持续增高会导致一系列毒性反应。抑制NM-DA受体的化合物分两大类：竞争性抑制剂有APV、APH、CPP等，由于不能通过血脑屏障，必须脑内局部给药；非竞争性抑制剂有氯胺酮、PCP、MK-801、右吗喃等，可透过血脑屏障，全身给药有效，在脑缺血后数小时给药有明显的保护作用，但不良反应较大。

2）细胞膜上电压依赖性钙离子通道阻滞剂。属于这类药物容易通过血脑屏障的有：尼莫地平（尼莫通、尼达尔）、尼卡地平、氟桂嗪（西比灵、孚瑞尔、舒脑、奥力保克）等。此外镁离子也具有脑保护作用，可减少钙离子内流，但其作用机制尚未完全搞清。

3）抑制细胞器释放钙的药物。HA1077能抑制这一反应，不过有人认为单独使用HA1077并无脑保护作用，只有在抑制氧化亚氮合成的情况下HA1077才能发挥保护作用。

（3）减少自由基生成与清除自由基的治疗。氧自由基损害作用主要是直接降解蛋白，使核酸主链断裂，透明质酸解聚，细胞脂质过氧化，线粒体变性，细胞不可逆改变，最终死亡。除了对神经细胞直接毒性外，还可以引起脑组织的微循环和血脑屏障通透性增加。别嘌呤醇可以减少自由基的生成。自由基清除剂临床常用的有：①过氧化物歧化酶。是正常存在于体内的自由基清除酶，脑梗死时其活性下降，补充过氧化物歧化酶可提高超氧基的清除能力，抑制由超氧基启动的自由基连锁反应。②维生素E和维生素C。前者可清除超氧基和脂质过氧化物自由基；后者清除脂质过氧化物自由基，并能辅助前者清除超氧基。③甘露醇：清除羟自由基。④激素：清除烷自由基及脂质过氧化物自由基，并可抑制自由基和血栓烷的产生，地塞米松不如21-氨基类固醇作用强。⑤巴比妥盐类：可抑制脑代谢、改善微循环和清除自由基。

（4）酶的抑制剂。细胞内钙离子超载导致细胞内许多酶的过度激活，引起一系列损害细胞结构和功能的不可逆的反应，抑制这些酶的活性就能提供脑保护作用。但目前的酶抑制剂大多不能通过血脑屏障，要脑室给药才能有作用。蛋白激酶抑制剂鞘氨醇，环氧合酶抑制剂氟联苯丙酸（氟比洛芬）、消炎痛（吲哚美辛），血栓烷素合成酶抑制剂1-苯亚甲基咪唑等实验证明均有一定脑保护作用。

（5）神经营养因子、神经生长因子和神经节苷脂。脑组织特别是神经细胞和神经胶质细胞在对抗外界损伤方面有自我保护防御机制，包括大量的神经保护因子如神经营养因子、神经生长因子、脑衍生神经营养因子、碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子、组织坏死因子等，其作用机制包括维持钙离子的自身稳定和自由基代谢的稳定等。近几年神经节苷脂对脑缺血的保护作用已引起人们关注，它是神经细胞膜的组成成分，是内源性糖神经鞘脂类，对神经细胞的发育和再生起重要作用。外源性神经节苷脂能透过血脑屏障，嵌入细胞膜上稳定多种酶的活性，早期起着保护细胞膜及神经细胞存活作用。在脑缺血时能保护细胞膜、减轻脑水肿，增强神经细胞对神经保护因子的反应，减少谷氨酸诱导的神经毒性，改善神经功能。

（6）抑制内源性毒性产物。脑缺血时肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、血小板激活因子等增多，而且与神经细胞损伤有关，β-肾上腺素能阻滞剂有治疗作用；5-羟色胺拮抗剂草酸萘呋胺（克拉瑞啶、脑加强、必来循宁）有脑保护作用；血小板激活因子拮抗剂银杏制剂（金纳多、银杏天宝等）能对抗血小板激活因子所诱导的血小板聚集，增加脑血流量。

（7）腺苷与纳洛酮。腺苷扩张血管，抑制兴奋性氨基酸递质释放和钙离子内流，阻止中性粒细胞活动等，对缺血脑组织有保护作用。大量研究证明纳洛酮对脑梗死超早期治疗确有一定疗效。

（8）亚低温治疗。脑缺血早期治疗有脑保护作用，能明显减轻缺血后脑损害程度，对神经功能的恢复起促进作用。一般认为亚低温（27～35℃）的脑保护机制是：①降低氧耗。②保护血脑屏障，减轻脑水肿。③抑制内源性毒性产物的生成、释放和其损害作用。④减少钙离子内流，阻断细胞内钙超载引发的有害反应。⑤减少脑组织结构蛋白的破坏。