五、脑缺血时神经细胞内钙超载与其致脑损伤机制如何？

钙离子是神经细胞信息传递的重要第二信使，参与细胞表面生物电活动和细胞生化过程，维持神经细胞正常代谢和功能。正常情况下，神经细胞外钙浓度比细胞内游离钙高1万倍。而维持如此大的钙离子浓度梯度主要依靠：①细胞膜上电压依赖性钙通道和受体启动性钙通道的调节；②细胞膜上钙离子泵对钙离子的外排；③钠-钙通和钙-氢交换系统逆浓度梯度将钙离子外排；④细胞内钙离子库（主要为线粒体和内质网）对钙离子的摄取与储存；⑤胞浆内非能量依赖性结合钙，从而保持神经细胞内钙离子处于稳定状态，并维持细胞内、外钙离子浓度梯度。

脑缺血时，钙离子由细胞外大量内流造成神经细胞内钙离子超载，是引起神经细胞功能与结构损害及导致细胞死亡的重要因素。细胞钙离子超载进一步加重脑损伤的可能途径和机制如下。

（1）胞浆内钙离子持续增高可导致各种降解酶如DNA酶、蛋白酶和磷脂酶等激活，引起DNA、蛋白质和磷脂降解，使神经细胞逐步死亡。

（2）生物膜磷脂降解产生的花生四烯酸代谢中生成的自由基，以及通过黄嘌呤氧化酶等多种途径产生的自由基，造成膜的脂质过氧化，破坏生物膜。

（3）花生四烯酸代谢产生的前列腺素、白三烯和磷脂分解形成的血小板激活因子可增强白细胞聚集和血管收缩，结果加重脑缺血，恶性循环导致细胞死亡。

（4）钙离子沉积于线粒体内过多，使线粒体氧化磷酸化失偶联，抑制细胞呼吸，导致不可逆的神经细胞损伤。

（5）钙离子与钙调素结合，使活钙调素含量增高，钙离子-钙调素复合物可使5-羟色胺和去甲肾上腺素释放，引起脑血管痉挛，脑缺血损伤加重。

（6）钙离子达到一定浓度时便激活氧化亚氮合成酶，使氧化亚氮大量生成，可介导谷氨酸等兴奋性氨基酸的细胞毒性作用，高浓度氧化亚氮对缺血区脑细胞也有毒性作用。

（7）脑血管内皮细胞钙离子超载可使内皮细胞紧密连接扩大，血脑屏障通透性增高，产生和加重血管源性脑水肿。

（8）脑血管的平滑肌细胞钙离子内流，可使平滑肌兴奋，收缩偶联过程敏感，产生血管收缩与痉挛；血管中层细胞钙离子沉积使血管弹性及结构受到严重损害，导致脑梗死加重。