第八章 间质性肺疾病

第一节 间质性肺疾病总论

【概述】

间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥漫性疾病，它包括200多个病种，具有一些共同的临床、呼吸病理生理学和胸部X线特征。主要表现为渐进性劳力性气促、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症、双肺弥漫性的肺纤维化及蜂窝肺。病程进展缓慢，最终因呼吸功能衰竭而死亡。

部分ILD与药物、职业或环境有害物质诱发有关，但多数病因不明。虽然不同的ILD的发病机制有显著区别，但都有其共同的规律，即肺间质、肺泡、肺小血管或末梢气道都存在不同程度的炎症，在炎症损伤和修复过程中导致肺纤维化的形成。

【临床表现】

气促是ILD最常见的首诊症状，多为隐袭性，在较剧烈活动时开始，渐进性加重，常伴浅快呼吸。很多患者伴有明显的易疲劳感。多数ILD患者有咳嗽症状，多以干咳为主。个别病例有少量白痰或白泡沫痰。胸痛较少见，个别结节病患者诉胸骨后隐痛，亦可见于ILD合并胸膜病变的患者。喘鸣较少见，主要见于外源性过敏性肺泡炎或嗜酸细胞性肺炎患者。咯血也较少见，主要见于弥漫性肺泡出血综合征，肺血管病变及肺部恶性病变。

体征中呼吸频率增快常是间质性肺疾病（ILD）的最早表现。不少患者稍事活动后即出现明显的呼吸频率增快。双下肺捻发音或湿啰音，多于吸气末增强或出现，在特发性肺间质纤维化病例中尤为明显。杵状指（趾）主要见于特发性肺间质纤维化和肺癌引起的间质性肺疾病（ILD）患者。

【主要检查】

（一）胸部影像学检查

绝大多数ILD患者，X线胸片显示双肺纹理呈网格状、条索状、磨玻璃状、结节状改变，亦可呈现多发片状或大片状实变。后期可见蜂窝肺，阴影性质、分布规律和肺容积变化的特点有助于基础疾病的诊断和鉴别诊断。高分辨率CT（HRCT）更能细致地显示肺组织和间质形态的结构变化和大体分布特点。

（二）肺功能

以限制性通气障碍为主，肺活量、肺总量及残气量减少，弥散功能下降。

（三）血气分析

ILD的中晚期均可见低氧血症，常因呼吸频率加快及过度通气而出现低碳酸血症。

（四）支气管肺泡灌洗检查

获得支气管肺泡灌洗液后进行细胞学、病原学、生化和炎症介质等的检测。根据灌洗液中炎症免疫效应细胞的比例，可将ILD分类为淋巴细胞增多型和中性粒细胞增多型。

（五）肺活检

通过经支气管肺活检（TBLB）或外科肺活检（SLB，包括胸腔镜或开胸肺活检）获取肺组织进行病理学检查，是诊断ILD的重要手段。经皮穿刺肺活检并发气胸的可能性较高，而且取材过小，不易作出病理诊断，较少在ILD中使用。TBLB的创伤性小、费用较低，目前在临床上应用较多，但同样也因取得的肺组织很小有时难以确诊。SLB可以取得较大的肺组织，有利于对特发性肺纤维化等进行病理学诊断。

【诊断依据】

详细的职业接触史和用药史、发病经过、伴随症状、既往病史和治疗经过等，都可能是重要的诊断线索。根据病人渐进性劳力性气促、咳嗽等症状，体检呼吸频率增快、双下肺捻发音或湿啰音，结合双肺弥漫性的肺纤维化及蜂窝肺、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症等特点可做出临床诊断，但确诊和分类依赖于支气管肺泡灌洗液检测和肺活检。

ILD的种类不同，治疗、预后及预防各不相同，详见后续章节。

第二节 特发性肺纤维化

【概述】

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）是一种相对常见、预后较差、进行性发展的慢性炎症性间质性肺疾病，它以普通型间质性肺炎为特征性病理改变，主要表现为弥漫性肺泡炎、肺组织结构紊乱和肺纤维化。病人多死于呼吸衰竭、肺心病。

IPF的发病机制尚不清楚，可能与接触粉尘或金属、自身免疫、慢性反复的微量胃内容物吸入、病毒感染和吸烟等因素有关。遗传基因对发病过程可能有一定的影响。IPF的发病机制涉及免疫异常、炎症损伤、氧化-抗氧化失衡、纤维增生过度等环节。

【临床表现】

起病隐袭，以干咳和活动后气促为主要表现，随着纤维化的发展，症状进行性加重。体检可发现呼吸浅快，超过80%的病例双肺可闻及Velcro啰音，20%～50%有杵状指（趾），晚期出现发绀等呼吸衰竭和肺心病表现。

【主要检查】

（一）X线检查

胸片显示双肺弥漫的网格状阴影，以双下肺和外周明显，肺容积减小。个别早期患者的胸片可能基本正常或呈磨玻璃样变化。随着病情的进展，可出现多发性囊状透光影（蜂窝肺）。HRCT有利于发现早期病变，如肺内不规则线条网格样改变，伴有囊性小气腔形成，较早在胸膜下出现，小气道互相连接可形成胸膜下线等。

（二）肺功能检查

肺功能表现为限制性通气功能障碍和弥散量减少。

（三）其他检查

可以有血沉加快、乳酸脱氢酶和免疫球蛋白增高；少部分患者类风湿因子和抗核抗体阳性；晚期可见低氧血症。

【诊断依据】

诊断主要根据临床特征、胸部影像、肺通气及弥散功能、病理活检及排除其他已知原因导致的ILD。根据是否有外科肺活检的结果，有2种确诊标准。

（一）有外科肺活检的标准

外科肺活检的组织学符合寻常型间质性肺炎的改变，同时具备下列条件：①排除了其他已知的可引起ILD的疾病，如药物中毒、职业环境性接触和结缔组织病等；②肺功能检查有限制性通气功能障碍伴弥散功能下降；③常规X线胸片或HRCT显示双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或伴蜂窝肺，可伴有少量磨玻璃样阴影。

（二）无外科肺活检的标准

需要符合下列所有4条主要指标和3条以上的次要指标。

1．主要指标

①排除了其他已知的可引起ILD的疾病，如药物中毒、职业粉尘接触和结缔组织病等；②肺功能检查有限制性通气功能障碍伴弥散功能下降；③常规X线胸片或HRCT显示双下肺和胸膜下网状改变或伴蜂窝肺，可伴有少量磨玻璃样阴影；④经纤维支气管镜肺活检（TBLB）或支气管肺泡灌洗液（BALF）检查不支持其他疾病的诊断。

2．次要诊断条件

①年龄＞50岁；②隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难；③病程≥3个月；④双肺听诊可闻及吸气性Velcro啰音。

【鉴别诊断】

应与胶原血管性疾病（如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、进行性系统性硬化症肺侵犯），放射性肺炎，脱屑性间质性肺炎，非特异性慢性间质性肺炎，特发性阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎，过敏性肺炎和肺嗜酸细胞性肉芽肿等疾病相鉴别。

【治疗要点】

糖皮质激素或细胞毒药物能抑制免疫和炎症过程，长期以来一直是IPF治疗的传统方案，但临床上39%～66%的病人使用，仅有20%～30%的IPF患者获益。

（一）免疫抑制剂

常用的推荐方案是糖皮质激素联合环磷酰胺。强的松，每天0.5mg/kg，口服4周；然后每天0.25mg/kg，口服8周；继之减量至每天0.125mg/kg或0.25mg/kg隔天1次口服。环磷酰胺，按每天2mg/kg给药。开始剂量可为25～50mg/d口服，第7～14天增加25mg，直至最大量150mg/d。治疗至少持续6个月。治疗过程中需要监测和预防药物的副作用，尤其是骨髓抑制，粒细胞减少甚至缺乏。

（二）其他治疗

相关研究表明，N-乙酰半胱氨酸、丹参、卡托普利、水仙碱、青霉胺、大环内酯类抗生素等药物对IPF可能有一定疗效，但不确切。当肺功能严重不全、低氧血症迅速恶化，但不伴有严重的心、肝、肾病变，年龄小于60岁者，可考虑进行肺移植。

【预后】

疾病进展的速度存在明显的个体差异，起病后平均存活时间为2.8～3.6年。可反复继发感染、气胸，晚期多死于呼吸衰竭、肺心病。

【预防】

本病病因不明，缺乏特殊的针对性措施。由于本病的病程缓慢，医务人员应认真检查，明确诊断，要鼓励患者树立战胜疾病的信心，积极配合治疗，注意调剂饮食，增加营养；吸烟者必须戒烟。

第三节 肺泡蛋白质沉积症

【概述】

肺泡蛋白质沉积症（pulmonary alveolar proteinosis, PAP）是指肺泡和细支气管腔内充满不可溶性富磷脂蛋白质物质的疾病。临床上以隐袭性渐进性气促和双肺弥漫性阴影为其特征。发病率3.7/100万，以中青年男性多见。

病因未明，可能与抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子抗体、遗传基因、造血系统疾病、恶性肿瘤和免疫缺陷等基础疾病有关。

【临床表现】

早期轻症病例可无症状，仅X线有异常表现。随着病情的发展，渐出现活动后气促，呈进行性发展，咳白色或黄色痰。体征常不明显，肺底偶闻及少量捻发音；重症病例出现呼吸衰竭时有相应的体征。

【主要检查】

（一）影像学检查

胸部X线表现为双肺弥散性磨玻璃影，病情进展可出现斑片状影和融合实变影，常有支气管气相。肺内病灶分布不均匀，通常在肺门附近较明显，酷似心源肺水肿。HRCT可显示病灶与周围正常组织形成鲜明对照的“地图状”改变，小叶间隙和间隔不规则增厚形成多角形态的“铺路石”或“碎石路样”。

（二）支气管肺泡灌洗检查

支气管肺泡灌洗液呈牛奶状、放置后沉淀、脂蛋白含量高和PAS染色阳性。

（三）痰液检查

咳出的痰经80%乙醇固定，PAS染色有15%阳性的脂质有助于诊断。

【诊断依据】

主要根据临床、影像学和支气管肺泡灌洗液特点，或经纤维支气管镜肺活检病理诊断。

【鉴别诊断】

应与特发性肺间质纤维化、肺泡癌、粟粒性肺结核、肺真菌病、病毒性肺炎、支原体肺炎及衣原体肺炎等疾病相鉴别。

【治疗要点】

目前没有明确有效的药物。主要采用肺灌洗治疗，在全麻下经双腔气管导管实行一侧肺通气、另一侧肺灌洗。灌洗液用37℃生理盐水，每次灌洗1200～1800ml，直至回收液体清亮。一侧灌洗完后，根据患者的具体情况决定继续做另一侧肺灌洗或间隔几天后再做对侧灌洗。灌洗治疗后，多数患者的呼吸困难和肺功能显著改善或恢复正常，X线胸片可变清晰。

【预后】

病人肺部容易继发感染，多数需反复肺灌洗，随着病情进展，劳动能力进行性下降，最终可发生呼吸衰竭。

【预防】

避免感染分支杆菌、卡氏肺囊肿和巨细胞病毒等。加强身体锻炼，提高免疫力。

第四节 其他弥漫性间质性肺疾病

ILD的种类繁多，按病因分类，还包括结缔组织病、药物诱发、过敏性、遗传性和放射性等疾病引起的ILD。

一、结缔组织病所致肺间质性疾病

如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化症、结节性多动脉炎等均可累及肺，产生肺间质纤维化的病理、病理生理、影像学和临床表现。可合并有胸腔积液。早期患者可能没有明显的临床症状。

二、药物性弥漫性肺间质纤维化

可引起弥漫性间质性肺炎和肺纤维化的药物日益增多，包括胺碘酮及抗肿瘤药物或细胞毒药物、麦角新碱、苯妥英钠、呋喃妥因等。用药到发病间隔的时间不一，可为急性型或慢性型。除了博来霉素等致肺纤维化强的药物以外，多数表现为慢性型。至今，多数药物引起肺纤维化的机制还不十分清楚。博来霉素通过氧自由基作用于肺泡，引起Ⅱ型上皮细胞增生及中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞性肺泡炎。炎症细胞可释放细胞因子促使肺纤维化的形成。患者可出现气促，或X线胸片见肺间质性改变。早期停服药后大多可恢复，但发展到纤维化则吸收困难。糖皮质激素治疗可有一定效果。

三、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎

本病病理改变是肺间质、肺泡和细支气管内有成熟嗜酸性粒细胞为主的白细胞浸润，伴有少量淋巴细胞和多核巨细胞。本病多见于中青年女性，临床表现为慢性病程，有发热、咳嗽，气促，偶有少量咯血。周围血嗜酸性粒细胞的比例多在20%～70%。胸部X线片显示非段或叶性分布的片状阴影，常为双侧外带分布，阴影可呈游走性。诊断主要根据典型临床表现、X线表现、血嗜酸性粒细胞增高和治疗后的反应等，但需除外其他嗜酸性粒细胞增多伴肺部病变（如单纯性肺嗜酸性粒细胞浸润症、哮喘型肺嗜酸性粒细胞增多症和热带嗜酸性粒细胞增多症等）。糖皮质激素治疗效果显著，常可恢复正常，但停药较易复发，故需维持用药1年以上。

四、肺出血一肾炎综合征（Good pasture综合征）

本综合征以肺弥散性出血、肺泡内纤维素沉着和肾小球肾炎为特征。病因不明，多数人认为可能在遗传基础上接受病毒或化学物质刺激有关。肾小球基底膜和肺泡毛细血管基底膜有交叉抗原性。由于病毒感染、吸入化学物质等因素，引发机体产生抗肾小球基底膜和抗肺泡毛细血管基底膜抗体。通过自身免疫机制损伤肾小球和肺泡毛细血管基底膜，引发肺出血和肾炎。肺的病理改变主要是广泛的新旧不一的肺泡内出血，肺泡腔可见有含铁血黄素的巨噬细胞，局灶性肺泡纤维化。肺泡结构保持完整。荧光染色有肺泡基底膜抗体沉着。

本征好发于青中年男性，咯血常为首发症状，血量从痰中带血到大咯血不等，可伴发热、咳嗽、气促等症状。多数在咯血后数周（月）出现血尿、蛋白尿、贫血。血清中抗肾小球基底膜抗体及抗中性粒细胞胞浆抗体滴度升高。病程较短的患者多数死于咯血、呼吸衰竭或尿毒症。肺部X线显示弥散性点状浸润阴影，从肺门向外围散射，但肺尖少见。反复咯血者可因潴留于肺部的含铁血黄素引起肺间质纤维化。

糖皮质激素应尽早使用，一般应用强的松40～60mg/d。大剂量甲泼尼龙（1～2g/d）对危及生命的肺出血有效，3天后改为常规剂量，其他治疗方法有血浆置换、细胞毒药物等。

（邝 军 佐志刚）