第五章 支气管哮喘

【概述】

支气管哮喘（bronchial asthma）简称哮喘，是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，临床上以发作性喘息、气急、胸闷或咳嗽为特征，表现出气流的可逆性受限，如诊治不及时，随病程的延长可产生气道不可逆性缩窄和气道重塑。全球约有1.6亿患者，以儿童、青少年多见。近年来，老年人群患病率有增高的趋势。成人男女患病率大致相同，约40%的患者有家族史。

哮喘与多基因遗传有关，同时受遗传因素和环境因素的双重影响。环境因素中主要包括某些激发因素，如花粉、尘螨、动物毛屑、氨气等各种特异和非特异性吸入物；感染，如细菌、病毒、原虫和寄生虫等；食物，如鱼、虾、蟹、蛋类和牛奶等；药物，如普萘洛尔（心得安）、阿司匹林等；气候变化、运动、妊娠等都可能是哮喘的激发因素。

哮喘发病机制：

（1）免疫-炎症机制。哮喘的炎症反应是由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子参与，相互作用的结果。过敏反应是哮喘发生重要机制之一。机体的体液和细胞免疫均参与了哮喘的发病。

（2）气道高反应性。表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应。目前普遍认为气道炎症是导致气道高反应性的重要机制之一，当气道受到变应原或其他刺激后，由于多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子的参与，气道上皮的损害和上皮下神经末梢的裸露等导致气道的高反应性。气道高反应性为支气管哮喘患者的共同病理生理特征，常有家族倾向，受遗传因素的影响。然而出现气道高反应性并非都是支气管哮喘，如长期吸烟、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病等也可出现。

（3）神经机制。支气管除了受胆碱能神经、肾上腺素能神经支配外，还有非肾上腺素能非胆碱能神经系统（NANC）。支气管哮喘与β肾上腺素受体功能低下和迷走神经张力亢进有关，并可能存在α肾上腺素能神经的反应性增加。NANC能释放收缩和舒张支气管平滑肌的神经介质，两者平衡失调，则可引起支气管平滑肌收缩。

【临床表现】

表现为发作性呼吸困难、胸闷和咳嗽。严重者被迫采取坐位或端坐呼吸，干咳或咳大量白色泡沫痰，甚至出现发绀，有时咳嗽可为唯一的症状称为咳嗽变异型哮喘。哮喘症状可在数分钟内发作，经数小时至数天，用支气管舒张药或自行缓解。某些患者在缓解数小时后可再次发作。在夜间及凌晨发作和加重常是哮喘的特征之一。有些青少年，其哮喘症状仅在运动时诱发，称为运动性哮喘。

非发作期体检可无异常。发作时双肺可闻及广泛的哮鸣音，呼气音延长。但在轻度哮喘或非常严重哮喘发作，哮鸣音可不出现。心率增快、奇脉、胸腹反常运动和发绀常出现在严重哮喘患者中。

【主要检查】

（一）痰液检查

痰涂片和诱导痰在显微镜下可见较多嗜酸性粒细胞。

（二）呼吸功能检查

（1）通气功能检测。哮喘发作时呼气流速指标显著下降，1秒钟用力呼气容积（FEV1）,1秒钟用力呼气量占用力肺活量比值（FEV1/FVC%）以及最高呼气流量（PEF）均减少。肺容量指标可见用力肺活量减少、残气量增加、功能残气量和肺总量增加，残气占肺总量百分比增高。缓解期上述通气功能指标可逐渐恢复正常，但小气道功能的异常可持续数月之久。反复发作后因气道重塑肺通气功能进行性下降。

（2）支气管激发试验。常用乙酰胆碱、组胺等作为吸入激发剂测定气道反应性。吸入激发剂后其通气功能下降、气道阻力增加。运动亦可诱发气道痉挛，通气功能下降。一般适用于通气功能在正常预计值70%以上的患者，如FEV1下降≥20%，可诊断为激发试验阳性。

（3）支气管舒张试验。可通过吸入沙丁胺醇、特布他林及异丙托溴铵等支气管舒张药来判断气道的可逆性。支气管舒张试验阳性的诊断标准为：①FEV1较用药前增加12%或以上，且其绝对值增加200ml或以上；②PEF较治疗前增加60L/min或增加≥20%。

（4）呼气峰流速（PEF）及其变异率测定。PEF可反映气道通气功能的变化。哮喘发作时PEF下降。此外，由于哮喘有通气功能时间节律变化的特点，常于夜间或凌晨发作、加重，使其通气功能下降。若24小时内PEF或昼夜PEF波动率≥20%，也符合气道可逆性改变的特点。

（三）血气分析

哮喘严重发作时PaO2降低，由于过度通气可使PaCO2下降，pH值上升，表现呼吸性碱中毒。若重症哮喘，病情进一步发展，气道阻塞严重，可有缺氧及CO2滞留，表现呼吸性酸中毒。若缺氧明显，可合并代谢性酸中毒。

（四）胸部X线检查

哮喘发作时可见两肺透亮度增加，呈过度通气状态；在缓解期多无明显异常。如并发肺部感染，可见肺纹理增加及炎性浸润阴影。同时要注意肺不张、气胸或纵隔气肿等并发症的存在。

（五）特异性变应原的检测

哮喘患者多数伴有过敏体质，对众多的变应原和刺激物敏感。通过变应原的测试有助于对患者病因诊断和脱离致敏因素的接触。

【诊断依据】

（一）诊断标准

（1）反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染、运动等有关。

（2）发作时双肺可闻及以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。

（3）上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。

（4）排除了其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。

（5）临床表现不典型者，应至少具备以下试验一项阳性：①支气管激发试验或运动激发试验阳性；②支气管舒张试验阳性FEV1增加≥12%，且FEV1增加绝对值≥200ml；③呼气流量峰值（PEF）日内（或2周）变异率≥20%。

符合（1）～（4）或（4）、（5）者，可以诊断为哮喘。

（二）分期

根据临床表现哮喘可分为急性发作期和非急性发作期。后者又分为慢性持续期和临床缓解期。急性发作期是指喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状急剧加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发，程度轻重不一，病情的加重可在数小时或数天内出现，偶尔可在数分钟内即危及生命；慢性持续期是指每周不同频率和（或）不同程度的出现症状（喘息、气急、胸闷、咳嗽等）；临床缓解期是指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平并维持3个月以上。

（三）分级

（1）哮喘急性发作期的分级。哮喘急性发作时应对病情作出正确评估，以便给予及时有效的紧急治疗，急性发作时分为轻、中、重、危重4级，每个等级的具体指标见表1。

（2）哮喘非急性发作期控制水平的分级。许多哮喘患者没有急性发作，但在相当长的时间内仍有不同频率和（或）不同程度的喘息、胸闷、咳嗽，肺通气功能下降。目前认为按哮喘的控制水平分级更容易被临床医师掌握，有助于指导临床治疗，以取得更好的哮喘控制。哮喘控制水平分为控制、部分控制和未控制3个等级，每个等级的具体指标见表2。

【鉴别诊断】

应与左心衰竭引起的呼吸困难、慢性阻塞性肺疾病、上气道阻塞、变态反应性肺浸润等情况相鉴别。

【治疗要点】

长期规范化治疗可使哮喘症状得到控制，减少复发乃至不发作。

（一）脱离变应原、脱敏疗法和抗IgE治疗

部分患者能找到引起哮喘发作的变应原或其他非特异刺激因素，使患者脱离变应原的接触是防治哮喘最有效的方法。对某些不能脱离的过敏原，可采取脱敏疗法。

抗IgE单克隆抗体也可应用于血清IgE水平增高的哮喘患者。目前主要用于经过吸入激素和长效支气管舒张剂联合治疗后症状仍未控制的严重哮喘患者，但因该药临床使用的时间尚短，其远期疗效与安全性有待进一步观察。价格昂贵也使其临床应用受到限制。

（二）药物治疗

1．缓解哮喘发作的药物

是指按需使用的药物，这些药物通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，故又称支气管舒张药。

（1）β2肾上腺素受体激动剂。β2激动剂是控制哮喘急性发作的首选药物。常用的短效β2受体激动剂有沙丁胺醇、特布他林和非诺特罗，作用时间4～6小时。长效β2受体激动剂有福莫特罗、沙美特罗及丙卡特罗，作用时间10～12小时。因药物吸入后直接作用于呼吸道，局部浓度高且作用迅速，所用剂量较小，全身性不良反应少，故首选吸入法给药方式。沙丁胺醇或特布他林的常用剂量为每喷100μg，每次1～2喷，每天3～4次，通常5～10分钟即可见效，可维持4～6小时。长效β2受体激动剂如福莫特罗4.5μg，每天2次，每次1喷，可维持12小时。

（2）抗胆碱药。胆碱能受体拮抗剂，可以阻断节后迷走神经通路，降低迷走神经兴奋性而起舒张支气管作用，并有减少痰液分泌的作用。与β2受体激动剂联合吸入有协同作用，尤其适用于夜间哮喘及多痰的患者。常用的有异丙托溴胺气雾剂或雾化液，每日3次，每次25～75μg或用100～150μg/ml的溶液持续雾化吸入，10分钟起效，维持4～6小时。

（3）茶碱类。茶碱类除能抑制磷酸二酶酶，提高平滑肌细胞内的cAMP浓度外，还能拮抗腺苷受体；刺激肾上腺分泌肾上腺素，增强呼吸肌的收缩；增强气道纤毛清除功能和抗炎作用，是目前治疗哮喘的有效药物。氨茶碱和缓释茶碱可以口服，每日剂量为6～10mg/kg，用于轻～中度哮喘。静脉注射时首次剂量为4～6mg/kg，每日注射量一般不超过1.0g，主要应用于重度和危重度哮喘。茶碱的主要副作用为胃肠道症状（恶心、呕吐），心血管症状（心动过速、心律失常、血压下降）及尿多，偶可兴奋呼吸中枢，严重者可引起抽搐乃至死亡。氨茶碱的有效血浆浓度为6～15μg/ml。

2．控制哮喘发作的药物

是指需要长期每天使用的药物，这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，故又称抗炎药。

（1）糖皮质激素。哮喘的病理基础是慢性非特异性炎症，糖皮质激素是当前控制哮喘发作最有效的药物。吸入治疗是目前推荐长期抗炎治疗哮喘的最常用方法。研究结果证明吸入激素可以有效地减轻哮喘症状、提高生命质量、改善肺功能、降低气道高反应性、控制气道炎症，减少哮喘发作的频率和减轻发作时的严重程度，降低病死率。常用的吸入药物有倍氯米松、布地奈德、氟替卡松等。糖皮质激素通常需规律吸入1周以上方能生效。吸入性治疗药物全身性不良反应少，少数患者可引起口咽念珠菌感染、声音嘶哑或呼吸道不适，吸药后用清水漱口可减轻局部反应和胃肠吸收。对于吸入糖皮质激素无效或需要短期加强的患者，可给予强的松、强的松龙口服，起始30～60mg/d，症状缓解后逐渐减量至≤10mg/d然后停用，或改用吸入剂。重度或危重度哮喘发作时应及早静脉应用甲泼尼龙，80～160mg/d,2～4小时起效；琥珀酸氢化可的松，100～400mg/d，注射后4～6小时起作用。地塞米松因在体内半衰期较长、不良反应较多，宜慎用，一般10～30mg/d。症状缓解后逐渐减量，改口服和吸入制剂维持。

（2）白三烯受体拮抗剂。白三烯受体拮抗剂通过与受体的结合阻断白三烯的生物活性而发挥抗炎作用，具有舒张支气管平滑肌的功效，可作为控制轻度哮喘的一种选择。常用的有孟鲁司特，10mg，每天1次；扎鲁司特，20mg，每天2次，不良反应主要是胃肠道症状，少数有皮疹、血管性水肿、转氨酶升高。

（3）其他药物。如酮替酚和新一代组胺H1受体拮抗剂西替利嗪、阿司咪唑、氯雷他定在轻症哮喘和季节性哮喘有一定效果，不良反应主要为头晕、嗜睡。

（三）急性发作期的治疗

对于存在高危因素的支气管哮喘患者，在急性发作时要给予高度重视，应尽早到医疗机构就诊。高危患者包括：①曾经有过气管插管和机械通气濒于致死性哮喘的病史；②在过去1年中因为哮喘而住院或急诊；③正在使用或最近刚刚停用口服激素；④目前未使用吸入激素；⑤过分依赖速效β2受体激动剂，特别是每月使用沙丁胺醇超过1支的患者；⑥有心理疾病或社会心理问题，包括使用镇静剂；⑦有对哮喘治疗计划不依从的历史。

哮喘急性发作的治疗取决于发作的严重程度以及对治疗的反应。治疗的目的在于尽快缓解症状、解除气流受限和改善低氧血症，同时还需要制定长期治疗方案以预防再次急性发作。

（1）轻度。每日定时吸入糖皮质激素（倍氯米松200～500μg）；出现症状时吸入短效β2受体激动剂。效果不佳时可加用口服β2受体激动剂或小量茶碱控释片，或加用抗胆碱药如异丙托溴胺气雾剂吸入。

（2）中度。吸入的倍氯米松剂量为每日500～1000μg；规则吸入β2激动剂或联合抗胆碱药吸入或口服长效β2受体激动剂。亦可加用口服白三烯受体拮抗剂，若不能缓解，可持续雾化吸入β2受体激动剂（或联合用抗胆碱药吸入），或口服糖皮质激素。必要时可用氨茶碱静脉注射。

（3）重度至危重度。持续雾化吸入β2受体激动剂和抗胆碱药；静脉滴注氨茶碱；加服白三烯受体拮抗剂。静脉滴注糖皮质激素，待病情得到控制和缓解后，改为口服给药。注意维持水、电解质平衡，纠正酸碱失衡，当pH值＜7.20时，且合并代谢性酸中毒时，应适当补碱；可给予氧疗，如病情恶化缺氧不能纠正时，可进行无创通气或插管机械通气。当合并有感染时应及时使用抗生素。

（四）非急性发作期的治疗

气道炎症几乎是所有类型哮喘的共同特征，也是临床症状和气道高反应性的基础。哮喘在急性发作期经治疗即使症状已得到完全缓解，但气道的炎症依然还长期存在。因此，必须制定哮喘的长期治疗方案，根据哮喘非急性发作期的控制水平选择合适的治疗方案见表3。

对哮喘患者进行哮喘知识教育和避免诱发因素贯穿于整个治疗阶段。对于症状出现频率极少达到完全控制的患者按第1级方案按需使用β2受体激动剂；大多数未经治疗的持续性哮喘患者，初始治疗应从第2级治疗方案开始，如果初始评估提示哮喘处于严重未控制期，治疗应从第3级方案开始。从第2步到第5步的治疗方案中都有不同的哮喘控制药物可供选择。而在每一步中缓解药物都应该按需使用，以迅速缓解哮喘症状。如果使用含有福莫特罗和布地奈德制剂（信必可都保）联合治疗时，可作为控制和缓解药物应用。如果使用该分级治疗方案不能够使哮喘得到控制，治疗方案应该升级直至哮喘控制为止。当哮喘控制并维持至少3个月后，治疗方案可考虑降级。建议减量方案：①单独使用中至高剂量吸入激素的患者，将吸入激素剂量减少50%；②单独使用低剂量激素的患者，可改为每日1次用药；③联合吸入激素和LABA的患者，将吸入激素剂量减少约50%，仍继续使用LABA联合治疗。当达到低剂量联合治疗时，可选择改为每日1次联合用药或停用LABA，单用吸入激素治疗。若患者使用最低剂量控制药物达到哮喘控制1年，并且哮喘症状不再发作可考虑停用药物治疗。

以上方案为基本原则，但必须个体化，联合应用，以最小量、最简单的联合，副作用最少，达到最佳控制症状为原则。

【预后】

哮喘的转归和预后因人而异，与正确的治疗方案关系密切。轻症容易恢复；病情重，气道反应性增高明显，或伴有其他过敏性疾病不易控制。若长期反复发作并发COPD、肺源性心脏病者，预后不良。

【预防】

应避免接触各种过敏原和刺激因子，减少诱因。注意保暖，预防感冒。保持心情舒畅。定期专科复诊，部分患者在哮喘易发季节可规范使用药物预防发作。

（朱建勇 李桂玉）