天花粉
Tianhuafen
【药名】天花粉
【拉丁名】Radix Trichosanthis
【别名】栝楼根，白药，瑞雪，天瓜粉，花粉。
【历史】天花粉首载于《神农本草经》，名为栝楼根，云：“味苦，寒。主消渴，身热，烦满，大热，补虚安中，续绝伤。”《本草图经》始称天花粉。历代文献多无毒性的记载，至《毒药本草》认为：“使用本品或主成分天花粉蛋白，可致不同程度的副反应和过敏性症状，重者可致过敏性休克及重要脏器的中毒反应，且被动物毒理所佐证，故属小毒之品”。
【基原】为葫芦科植物栝楼Trichosanthes kiril-owil Maxim．及中华栝楼T. rosthornii Harms的根。
【分布】分布于华北、中南、华东及辽宁、陕西、甘肃、四川、贵州、云南、江西、湖北等地。
【采收加工与炮制】春、秋采挖，洗净，除去外皮，切成长段，或纵剖成瓣，干燥。用时，润透切厚片，生用。
【性味归经】味甘、微苦，性微寒。归肺、胃经。
【功能主治】清热生津，润肺化痰，消肿排脓，抗癌。主治热病口渴，消渴多饮，肺热燥咳，疮疡肿毒，葡萄胎，绒毛膜上皮癌。
【用法用量】内服：煎汤，9～15g。或入丸、散。外用：适量，研末调敷或捣敷或提取物制成注射剂注射。
【使用注意】脾胃虚寒、大便溏泄者慎服。少数病人可出现过敏反应。
【化学成分】本品含天花粉蛋白（trichodanthin, TCS），植物血凝素（TKA），及其他成分：葡萄糖、半乳糖、果糖、甘露糖、木糖。酶类：β-半乳糖酶，α-甘露糖苷；水合瓜氨酸，α-羟氨酸、丝氨酸等氨基酸及少量肽类。天花粉中还有α-菠菜甾醇及葡萄糖苷、Δ7-豆甾醇及其葡萄糖苷、棕榈酸、（Z, Z）-9, 12-十八（Z, Z, Z）-9,12,15-十八碳三烯酸和Δ7-豆甾醇等成分。含淀粉25.2%，皂苷约1%，蛋白质及多种氨基酸。自鲜品用丙酮分级沉淀法制取的天花粉蛋白（trichodanthin），分子量约为18000，是由一条多肽链构成的且可以含糖的蛋白质，对光、热、潮湿都不稳定，系天花粉作用于胎盘滋养细胞的有效成分[1,2]。
【药理研究】
1．致流产和抗早孕作用。用天花粉蛋白粗制剂，给孕期10～12天小鼠每只皮下注射0.2mg,5天后解剖，胎仔死仔数（包括吸收点）有效率在75%以上，给5只孕期14天左右的兔每只肌注4mg或阴道内给药32mg,5～7天后剖腹检查，也有致流产作用。体外培养试验，对孕期5天的兔胚泡有损伤作用；注射于早孕兔有明显抗早孕效果。
天花粉蛋白质的流产机制，多数认为[3]，天花粉蛋白对绒毛滋养层细胞有选择作用，能使绒毛广泛变性坏死，纤维素沉着，绒毛间隙闭塞及阻断血循环而流产。而对于此法流产阴道出血量少的又一解释是，用药后血浆纤维蛋白原和血小板含量即开始下降，以后逐步回升，所以一般出血很少[3]。另外对孕周较大者，疗效较佳，流产时间较短，这与绒毛发育成熟程度有关[4]。
2．抗癌作用。临床证实，天花粉蛋白对胎盘滋养叶细胞肿瘤有一定疗效。对小鼠实验性肝癌腹水型也有一定的治疗作用，可减少腹水量，延长存活期，对移植性肝癌实体瘤也有轻度的抑制作用。但天花粉抗其他肿瘤的作用不明显。小鼠移植性肿瘤的筛选试验结果为天花粉温浸冷冻干燥制剂或水浸剂，对子宫颈癌U-14的抑制率分别为40.4%和30.9%；而煎剂对子宫颈癌U-14，温浸冷冻干燥制剂对肉瘤S-180与淋巴肉瘤L-1腹水型均无抑制作用。
3．对血糖的影响。天花粉提取液给正常兔服药后，可见血糖上升。对饥饿兔这一作用表现更为明显，且可使饥饿兔的肝糖原和肌糖原的含量均有所增加。另有报道，天花粉40%乙醇提取液，对于正常兔及四氧嘧啶糖尿病兔未见有降血糖作用及对症治疗的效果。
4．抗菌作用。天花粉煎剂在体外对溶血性链球菌，肺炎双球菌，白喉杆菌有一定抑制作用；对伤寒杆菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌，变形杆菌及金黄色葡萄球队菌的作用均较弱。
【毒性研究】
1．实验毒理
1.1 急性毒性。天花粉蛋白制剂的毒副作用与制剂纯度有关。一般来讲，纯度高，毒副反应轻。小鼠的LD50的测定结果如下：皮下注射，观察10天，原汁冰干天花粉2.26mg/只，天花粉蛋白粗制剂0.6mg/只，透析天花粉蛋白0.29mg/只，结晶天花粉蛋白0.236mg/只[2]。天花粉蛋白有较强的抗原性，小鼠或豚鼠经天花粉致敏后再次给药，动物可呈过敏反应，甚至死亡[5]。大鼠对天花粉有比较好的耐受性，犬则比较敏感。给25只成年雌犬一次性肌内注射天花粉蛋白粗制剂0.2～2mg/kg，动物出现精神萎靡、食欲减退，以至拒食，经2～3天可恢复正常。少部分犬谷丙转氨酶轻度升高，并出现全身毛细血管和小静脉扩张瘀血、肝肾实质细胞轻度变性。剂量增至3～4mg/kg时，大部分动物在1～2周后由于严重衰竭而死亡。心电图ST段随病程逐渐降低，T波明显倒置，有多发性早搏出现。肾功能检查，非蛋白氮急剧升高，可达200mg/dL左右，同时有血钠、血氯下降，血钾升高，二氧化碳结合力降低，呈代谢性酸中毒。同时谷丙转氨酶明显升高，较低剂量组尤为显著。病理检查显示，大剂量组动物多出现脏器（包括肾上腺皮质）出血点，肾脏近曲小管大片坏死，以及肝实质细胞小灶性坏死。此外，动物用药后可见白细胞总数升高，可达3万～4万/mm3，嗜中性粒细胞百分率增至90%，一周后可降至正常。脑电图观察可见天花粉蛋白对中枢具有中等抑制作用，给兔、猴肌注或静注后均出现类似巴比妥钠引起的病理性慢波。家兔股四头肌局部刺激实验，结果发现局部有程度不同的充血及散在的点状出血。
1.2 亚急性毒性。犬连续2周肌内注射相当于临床用量的天花粉蛋白，除白细胞和血小板一度出现升高外，食欲正常，体重不减，心电图机肝肾功能均无明显改变，如注射2倍于临床用量时，平均于给药后11.3天，约有50%动物死亡，当剂量增加至5～10倍于临床用量时，平均连续注射6天，动物全部死亡。
1.3 致畸。天花粉蛋白对胎鼠早期器官形成有致畸作用，头、躯干和四肢可发生畸形，体节数目及轴长减少。母鼠在器官形成期给药，天花粉蛋白可降低胎鼠存活能力、活胎率，使吸收点数目增加，存活胎鼠顶臀长度较对照组短，畸形胎鼠数目增加，畸形以颅脑最为显著，此外有短肢、短尾和矮小，提示天花粉蛋白对离体和体内胚胎的发育皆有不良影响。
2．临床不良反应
2.1 副作用。单独注射天花粉蛋白制剂后，可出现发热、头痛、咽喉痛、关节酸痛、颈项活动不利等副反应。这些反应出现在注射后6～8小时，2～3小时后自行消失。在发热的同时白细胞总数上升到10000/mm3以上，嗜中性粒细胞百分率可增至90%以上，1周内可恢复注射后3～4小时局部出现疼痛，逐步加剧，次日局部出现红斑，影响活动，2～3天后逐渐好转。约5%患者发生药物性皮疹，大部分为局部散在性皮疹，伴有瘙痒，发生在用药后的2～3天内。极少数病例在用药后次日发生恶心、呕吐、心率异常、出血。仅有个别病例出现荨麻疹、血管神经性水肿（4/1200）、胸闷气急（2/1200）、渗出性肺炎（1/1200）、腹胀、肝脾肿大（2/1200）、低血压（2/1200）。这些症状均在注射后立即出现，最迟不超过用药后2天[6]。天花粉中期引产致子宫破裂1例，致宫腔积血休克1例。还可引起牙齿脱落。天花粉蛋白给孕妇宫颈注射后，AST、ALT及BUN、IgM等参数比用药前有一过性增高，提示天花粉蛋白宫颈注射不宜用于心肌损害及肝肾功能不全者。
2.2 过敏反应。天花粉蛋白有较强的抗原性，测定188例于1～6年内曾用天花粉蛋白流产者的血清抗体，显示其在6年内仍继续存在，效价亦未见有逐年降低的趋势。曾报道天花粉蛋白引起过敏性休克数例和肱动脉血栓1例[2]。另有报告在加工天花粉过程中致过敏反应，天花粉可引起胃肠道过敏反应，导致急性腹泻，甚至引起过敏性休克。还有1例天花粉蛋白腹腔注射还可以引起豚鼠发生全身过敏反应。
【中毒机制】[7]天花粉含植物蛋白，具有较强的抗原性，应用中可能出现过敏反应。用天花粉引产的胎盘做病例检查，主要有滋胚层细胞退行性变，绒毛细胞间隙有大量纤维素沉积。由于胎盘绒毛的改变，阻断了母体与胎儿的氧交换，以致胎儿死亡。大剂量的天花粉对心脏与肝有一定毒害作用。用本品引产时偶有发生大量出血的，可能与天花粉引起凝血机制障碍有关。天花粉反川乌、草乌。
【中毒症状】[7]注射给药后，通常在6～8小时出现发热、头痛、咽喉痛、关节酸痛、精神萎靡不振、食欲减退、白细胞总数增高、颈项活动不利等副作用，局部出现疼痛及红斑，也有发生恶心呕吐、皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、胸闷、气急、肝脾肿大，甚至发生过敏性休克。用天花粉引产后的出血量，大部分病例约在50ml之内，偶有出血量达1000ml以上者。并发症有上呼吸道出血、淋巴结肿大、阴道壁撕裂、盆腔感染等。心电图检查有S-T段降低，偶有发生Ⅲ度房室传导阻滞。
【解毒措施】[7]
1．热度过高可内服退热药，或肌内注射退热针剂。
2．皮疹及哮喘时，可用激素或抗过敏药，中药可用黄芩9g，紫苑12g，冬花12g，龙葵果15g，防风6g，地肤子9g，甘草6g，水煎分2次服，连服2～4剂。
3．如发生过敏性休克，按一般原则抢救。
4．发生大量出血时可输血，并用止血药，中药可用仙鹤草30g，侧柏叶9g，三七粉1.5g（冲服）水煎服，或服云南白药。
5．有心动过速时，应用地塞米松5～10mg，或氢化可的松100～300mg，加入5%葡萄糖溶液内静脉滴注。
【临床应用研究】
1．终止妊娠。刘国武等报道[4],30年来用天花粉终止妊娠的达50万人次之多，仅沈阳地区1976—1988年12年间应用达9156例，其中抗早孕5008例，大月份流产（13～17周）2344例，中期妊娠引产1804例，总成功率95.6%。天花粉蛋白用于终止妊娠的方法如下。
1.1 宫腔注入。适于妊娠10周以内者。用该法抗早孕，有效率为89.91%。而崔淑霞的报道认为该法抗早孕有效率可达97.14%。
1.2 宫颈注射。适于妊娠11～16周者。
1.3 羊膜腔注入。适于妊娠16～24周者。
1.4 肌内注射。适用于妊娠24周以下，伴有生殖器炎症未愈不能行阴道操作者，妊娠并伴有阴道出血者。
2．用于治疗胎物残留。蒋琰瑛报道，用天花粉蛋白注射液治疗阴道分娩后胎物残留45例。用天花粉蛋白1.2～1.8mg肌内注射后，44例阴道出血逐渐停止，子宫复旧良好，治愈率达97.7%。
3．用于治疗异位妊娠。姜惠中报道，异位妊娠26例采用结晶天花粉注射治疗有效24例。天花粉蛋白具有杀死胚胎、降低绒毛膜促性腺激素（HCG）水平，终止妊娠的作用。HCG降至非孕期水平的天数为9.40±5.82天。高湘用强化化瘀方案（天花粉结晶蛋白注射液1.2mg肌肉或宫颈注射加活血化瘀中药口服）治疗宫外孕45例，取得良好效果。与目前国内外其他保守方法治疗宫外孕如腹腔镜下手术创伤和降低患者免疫功能之余。再辅以活血化瘀中药口服和外敷，促其包块的吸收及输卵管功能的恢复。
4．抗肿瘤。黄跃兰等曾报道，自1970—1979年间用天花粉加手术治疗恶性滋养叶肿瘤19例，疗效较好。除2例Ⅱ、Ⅲ期绒癌死亡外，17例得以根治。1981年第二军医大学郭峰曾对5例羊膜腔注射天花粉行妊娠引产的妇女用药前后有关免疫指标的观察后发现，用药后白细胞总数、中性粒细胞、单核细胞数增高，E玫瑰花率、旧结核菌素白细胞移动抑制试验阳性程度上升，总补体含量上升，IgG、IgA有不同上升。1989年再次指出，天花粉是一种免疫增强剂，可使荷瘤机体免疫功能包括淋巴细胞及红细胞免疫功能全面上升，对实验性小鼠艾氏腹水癌治疗也有显著效果。
5．用于治疗艾滋病。1989年4月，Mcgrath等人首次报道了天花粉蛋白在体外对人类免疫缺损病毒HIV-1的抑制作用。他们所用天花粉蛋白成分是一种高度纯化的、分子量为26kD的蛋白，命名为GLQ223。经初步临床观察表明，用GLQ223治疗后，患者P24抗原水平下降50%～60%, CD+4辅助性T细胞的百分比增高，T4/T8比率高，CD+8T细胞数下降，血沉率明显降低，大多数患者的β2微球蛋白增高，其作用的某些方面优于叠氮胸腺嘧啶（AZT）。Mcgrath实验表明，GLQ223能切开被HIV感染的细胞中核糖体，从而消灭被HIV感染的细胞，是一种新型的不同于AZT的抗艾滋病药。据悉目前GLQ223现已进入Ⅱ期临床试验，Genelabs公司也成功的分离了该蛋白的基因。天花粉蛋白治疗艾滋病，拓宽了该药的临床使用范围，为艾滋病的药物治疗开创了崭新的领域。
参考文献
[1] 李振红，陆阳，刘晶星．天花粉化学成分与药理活性[J]．国外医药（植物药分册）,2003,15（1）:1.
[2] 王裕生．中药药理与应用[M]．北京：人民卫生出版社，1983.
[3] 江苏新医学院．中药大辞典（上册）[M]，上海：上海人民出版社，1997,324-325.
[4] 刘国武，刘福阳．天花粉蛋白的临床应用[J]．实用妇产科杂志，1990,6（6）:282.
[5] 周金黄．中药药理学[M]．上海：上海科学技术出版社，1986.
[6] 汪猷．天花粉蛋白[M]．北京：科学出版社，1990.
[7] 周立国．中药毒性机制及解毒措施[M]．北京：人民卫生出版社，2006.