马兜铃

Madouling

【药名】马兜铃

【拉丁名】北马兜铃Aristolochia contorta Bge．或马兜铃Aristolochia debilis Sieb. et Zucc.

【别名】兜铃、马兜零、马兜苓、水马香果、葫芦罐、臭铃铛、蛇参果。

【历史】马兜铃始载于《雷公炮炙论》。《药性论》云：“主肺气上急，坐息不得，咳逆连连不止。”未言有毒。《开宝本草》称其“味苦寒，无毒。”《本草纲目》认识到马兜铃“汤剂中多用，亦作吐”。《本草求原》:“治肺中湿热，声音不清，痰喘咳嗽。小儿麻疹内陷，喘满声喑，宜加用之。”《本草经读》亦有与《本草纲目》相同的记载：“马兜铃虽云无毒，而偏寒之性，多服必令吐利不止也。”说明马兜铃有“涌吐”的副作用。

【基原】本品为马兜铃科植物北马兜铃 Aristolochia contorta Bge．或马兜铃 Aristolochia debilis Sieb. et Zucc．的干燥成熟果实。

【分布】北马兜铃主要分布于东北、华北及陕西、甘肃、宁夏、山东、江西、湖北等地；马兜铃分布于山东、河南及长江流域以南各地。

【采收加工】秋季果实由绿变黄时采收，干燥。

【炮制】[1]

1．马兜铃。除去杂质，筛去灰屑，搓碎。

2．蜜马兜铃。取净马兜铃，照蜜炙法炒至不粘手，呈棕红色。每100kg马兜铃，用炼蜜25kg。

【性味归经】苦，微寒。归肺、大肠经。

【功能主治】[2]清肺降气，止咳平喘，清肠消痔。用于肺热咳喘，痰中带血，肠热痔血，痔疮肿痛。

【用法用量】[3]内服：煎汤，3～9g；或入丸、散。外用：适量，煎汤熏洗。

【使用注意】[3]

1．虚寒喘咳及脾虚便泻者禁服。

2．胃弱者慎服。

3．近年来发现马兜铃含有的马兜铃酸有较强肾毒性，所以在使用本药时需要谨慎，不可以长期或大量连续服用，应在医师指导下进行安全使用。

【化学成分】[4～5]

1．北马兜铃成熟干燥果实含有马兜铃酸（aristolochic acid）A、C、D, β-谷甾醇（β-sitosterol）和木兰花碱（magnoflorine）。还有马兜铃酸（aristolochic acids）IVa、VII，兜铃内酰胺（aristolactam）-N-β-D-gluco2pyanoside、aristoloctam Ia、N-β-D-glucopyanoside、松醇（pinitol）和胡萝卜苷（daucosterol）。

2．马兜铃果实和种子含有马兜铃酸A和季胺生物碱。

【药理研究】

1．抗肿瘤作用。马兜铃酸I，马兜铃内酰胺对P-388淋巴细胞白血病和NSCLCN6肺癌细胞有细胞毒作用，并有一定的抗菌作用。从管花马兜铃中分到的奥伦胺乙酰化物对A-549肺癌细胞、MCF-7乳腺癌细胞、HT-29结肠癌细胞均有细胞毒活性。异叶马兜铃在利尿、增强免疫功能、增强吞噬细胞功能及抗肿瘤治疗方面有一定的疗效[6]。

2．抗菌作用。体外试验表明马兜铃水浸剂（1∶4）对许兰黄癣菌、奥枚盎小芽孢癣菌、羊毛状小芽孢癣菌等常见皮肤真菌有一定抑制作用。马兜铃酸在体外对多种细菌、真菌和酵母菌均有抑制作用[7]。从北马兜铃根中提取得到的马兜铃内酰胺具有明显的抗革兰阳性细菌的功效。

3．抗炎作用。一定浓度的青木香、北马兜铃煎剂腹腔注射，能显著抑制二甲苯所致的小鼠耳壳肿胀，抗炎作用随剂量增加而增强。绵毛马兜铃挥发油不仅对炎症早期毛细血管通透性增加、渗出和水肿具有明显抑制作用，对炎症增殖期肉芽组织增生亦有抑制作用，其作用机制有待进一步研究。

4．镇痛作用。用北马兜铃醇提物连续3天能明显减少小鼠冰醋酸刺激所致的扭体反应次数，提高小鼠热板法和辐射热照射法痛阈值。北马兜铃与戊巴比妥钠有协同作用。此外，北马兜铃茎叶也有止痛作用。

5．抗生育作用。马兜铃酸A无雌激素和抗雌激素作用，外源性孕酮不能对抗其抗早孕作用。此药经羊膜囊注射，可终止犬和大鼠的中期妊娠。同时在血象、临床生化和主要脏器的形态学等方面均无明显异常。

6．对血管的影响。青木香对血管具有直接收缩作用。但青木香煎剂及从马兜铃果实中提取的木兰碱对狗、猫等动物均有明显降压作用。由于青木香对胃肠道刺激过大，不宜长期服用。另外，马兜铃属植物还具有抗血小板聚集作用和抑制血小板活化因子（PAF）作用。

7．毒性作用。马兜铃酸A对家兔、山羊、大鼠、小鼠和人体均有毒性作用，特别是对啮齿类动物有强致癌作用。药代动力学研究提示马兜铃酸在人体内有蓄积；青木香挥发性成分，可导致部分小鼠惊厥死亡。大鼠在服用马兜铃煎剂4周时肾小管及间质损伤，凋亡细胞增多；8周时病理表现较轻，肾功能恢复正常，凋亡细胞相对减少。

灌胃给马兜铃酸A达到40mg/kg时，90%大鼠死亡。组织病理学特征主要为胃贲门浅表性溃疡，肾小管坏死和器官萎缩。由于过度的肾小管上皮细胞凋亡可导致上皮细胞丧失和肾小管的萎缩，这与马兜铃酸所致的快速进展性肾间质纤维化中显著的肾小管萎缩相一致。但马兜铃酸肾病机制尚须进一步深入研究。有文献报道，从马兜铃属植物中提取的马兜铃酸的主要组分马兜铃酸A的解毒代谢产物马兜铃内酰胺，在细胞色素P450和过氧化物酶的激化下，与DNA形成加成物。马兜铃酸-DNA加成物的形成，使DNA的双链结构受损，进而影响DNA的生物化学功能，出现肾损害。

【毒性研究】

1．实验毒性。

1.1 急性毒性。马兜铃酸雌、雄大鼠的口服LD50分别为183.9mg/kg，和203.4mg/kg，静脉注射的LD50分别为74.0mg/kg和82.5mg/kg，马兜铃酸雄、雌小鼠口服的LD50分别为106.1mg/kg和55.9mg/kg，静脉注射的LD50分别为70.1mg/kg和38.4mg/kg[8]。由种果马兜铃中分别得到马兜铃酸LD50为15.82mg/kg。

1.2 亚急性毒性。马兜铃酸大鼠灌胃5mg/（kg·d），连续4周，结果发现大鼠体重明显下降，肝功能转氨酶显著升高，组织学改变见肾小管有再生现象[9]。

1.3 肾毒性。

1.3.1 急性马兜铃酸肾病。Wastar大鼠灌胃马兜铃酸10mg/kg、50mg/kg、100mg/kg,3天内出现肾脏损害，组织学检查发现：肾小管上皮组织坏死，肾功能检测，肌酐、尿素氮、尿糖、尿蛋白升高。马兜铃酸大鼠灌胃25mg（kg. d）连续4周，大鼠体重明显下降，尿糖及尿蛋白明显增多，组织学改变呈急性肾小管坏死[10]。马兜铃酸兔皮下注射7.5mg/kg，可引起严重肾炎，5～6天后才能恢复，剂量增加至20mg/kg，则出现血尿、尿少、尿闭、脉搏不整、呼吸困难、角膜反射减退，最后因呼吸停止而死亡。

1.3.2 慢性马兜铃酸肾病。用雌性Wastar大鼠腹腔注射马兜铃酸5mg/（kg·d），共16周，开始用药后8、12、16、20、24周分别处死6只大鼠。马兜铃酸组大鼠用药后16、20、24周体重明显低于对照组；24周时肾功能损伤进一步加重。光镜检查可见马兜铃酸组大鼠有明显肾小管萎缩，肾小管面积明显缩小，而肾间质面积明显增加，肾间质呈多灶性纤维化。电镜检查16周时肾小管上皮细胞胞质内初级溶酶体、次级溶酶体明显增加，部分肾小管上皮细胞刷状缘消失；20、24周时可见胞质内次级溶酶体和髓样小体堆积。

1.4 致畸、致癌、致突变。大鼠给予马兜铃酸或马兜铃酸Ⅰ，分析检测到器官组织DNA中有脱氧腺苷马兜铃酸内酰胺Ⅰ的DNA加合物，这种特异性加合物是组织癌变前的不可修复（不可逆）的损伤。马兜铃酸大鼠灌胃10mg/（kg·d），连续3个月，可诱发胃贲门窦部位的重度乳头状瘤，并且有恶性病变，停药3～6个月，40%大鼠（14/35）贲门窦部病变发展成鳞状细胞癌；31%大鼠有微小癌灶；46%大鼠有区域或周围淋巴结、肠系膜、小肠和隔膜等处转移。当剂量为0.1mg/（kg·d），连续3个月，脏器无异常变化，但9个月后，31%大鼠（4/13）见胃贲门窦部乳头状瘤，15%有微小癌灶和癌性肿块。剂量为0.1mg/（kg·d），连续12个月后，停药观察4个月，56%大鼠（5/90）见贲门窦部癌。马兜铃酸A用TA100和TA98菌，按Ames平板掺入法进行试验，结果表明回变菌落数明显增加，且超过3倍以上，呈剂量反应关系。微核试验结果，实验组和阳性对照组（环磷酰胺）微核率皆有升高，其中实验组0.7mg/kg和1.4mg/kg组与溶剂对照组差异显著（P＜0.05）可能由于剂量增加引起骨髓细胞分裂抑制所致。表明马兜铃A能诱发原核微生物碱基置换型和移码型突变；在细胞水平证明染色体的损伤，因此是一种化学突变剂[8]。

1.5 药代动力学。马兜铃酸在体内分布不广，口服生物利用度较低。大鼠静脉注后在各组织中的分布，以肾、脾较高，心、肝、脑次之，肌肉最低，药物能通过血脑屏障进入脑内，而且浓度较高。

2．临床毒理。

2.1 急性马兜铃酸肾病。短期大剂量服药者临床常呈非少尿或少尿ARF（急性肾衰竭），可伴有近端及远端肾小管功能障碍，如肾性糖尿及低渗透压尿，且尿酶明显增高。尿常规显示蛋白尿，伴有少量红细胞、白细胞及管型。可有轻度贫血，但是高血压不常见。

2.2 慢性马兜铃酸肾病。慢性马兜铃酸肾病多由持续小量服用含马兜铃酸药物引起，亦可由急性马兜铃酸性肾病不愈发展而来；肾功能损害常隐袭进展，速度不一；肾损害出现后及时停服含有马兜铃酸药物，也不能制止病变进展，肾功能依旧持续恶化。患者出现肾损伤后，首先出现的是夜尿增多，而后逐渐出现各种肾衰竭症状。尿化验常发现肾性糖尿，低渗透压尿，轻微蛋白尿，少量红细胞、白细胞及管型。常见轻至中度高血压，贫血出现早。

【中毒机制】[11]本品性味苦寒。全株有毒，以种子最毒，果实（即马兜铃）中含有马兜铃酸、马兜铃次酸及木蓝花碱。根（即青木香）中含有挥发油，主要成分时马兜铃酮、木蓝花碱和马兜铃酸。本品茎即天仙藤，其功效：果实能清肺止咳、降气平喘，根能理气止痛、消肿解毒，茎叶则能清热解毒、利水消肿、活血通络。其用量3～9g煎汤内服。超剂量可中毒。对中枢神经有特殊的镇静作用，可改善高血压的一般症状，对高血压有缓慢持久的疗效。中毒后可麻痹呼吸中枢，抑制中枢神经，木蓝花碱可明显阻断神经节、降低血压，用量过大时出现箭毒样作用，损害肾脏导致中毒肾病。

【中毒症状】[11]首先出现腹痛腹泻、便血及里急后重等消化道症状，即出血性下痢，继而肌肉松弛、呼吸肌麻痹引起呼吸困难，甚至瘫痪、血压下降、嗜睡、瞳孔散大及知觉丧失。肾脏受累引起尿少、蛋白尿及血尿。

【解毒措施】[11]

1．早期可催吐、洗胃。服用浓茶或稀醋或0.5%～1%鞣酸溶液。

2．静脉滴注5%葡萄糖盐水，加入维生素B1100mg，也可用静脉注射25%葡萄糖溶液。

3．出现呼吸困难时可用呼吸兴奋剂，如尼可刹米等，也可用针灸法，必要时给氧，行人工呼吸或气管插管。

4．肾衰竭时及时处理。

5．其他对症治疗。

6．试用新斯的明1～2mg皮下注射，必要时可重复应用。

【临床应用研究】

1．镇咳。

2．祛痰。

3．平喘。

4．抗生育。

5．对细菌及皮肤真菌有抗菌作用。

6．细胞毒作用。

7．此外还有增强免疫功能、升高白细胞以及促癌等作用。用于慢性支气管炎、扁桃体炎、慢性骨髓炎、慢性化脓性脓肿等多种感染性疾病。

参考文献

[1] 付铁成．湖北省中药饮片炮制规范[M]．武汉：湖北科学技术出版社，2009.

[2] 国家药典委员会．中华人民共和国药典[M]（一部）．北京：中国医药科技出版社，2010.

[3] 夏丽英．现代中药毒理学[M]．天津：天津科技翻译出版公司，2005.

[4] 陈业高，于丽丽．北马兜铃化学成分的研究[J]．云南师范大学学报，2005,25（3）:41-44.

[5] 许玉琼，尚明英，葛跃伟，等．马兜铃化学成分研究[J]．中国中医杂志，2010,35（21）:2862-2865.

[6] 赵辉，刘绣华．马兜铃属药用植物研究概况[J]．河南大学学报（自然科学版）,2003,33（4）:73.

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[9] 陈文，谌贻璞．马兜铃酸肾病[J]．中华内科杂志，2001,40（6）:426.

[10] 朱颜．中药药理与应用[M]．北京：人民卫生出版社，1985.

[11] 周立国．中药毒性机制及解毒措施[M]．北京：人民卫生出版社，2006.