第1章 概论(1)

（第一节）血液净化的发展历史

近年来，随着血液净化（bloodpurification）事业的发展和工程技术的进步，“血液净化”一词才被大多数学者理解并接受，因为它全面概括了现有的各种血液净化技术。血液净化应该包括血液透析、血液滤过、血液透析滤过、血液灌流、血浆置换、血脂分离、免疫吸附、血浆吸附滤过和连续性床旁血液净化技术等。腹膜透析虽然没有体外循环，仅以腹膜透析液交换达到净化血液的目的，但从广义上讲，也应包括在血液净化范畴之内。很明显，血液净化疗法是在血液透析基础上发展而来。血液透析迄今已有80年的历史，而后续衍生的其他疗法仅出现20年左右。在某种意义上，血液透析的进展史主要就是透析膜和透析器的演变史，而近20年的发展进程才是真正意义上的血液净化技术的发展史。

一、人工肾的发展史

19世纪，苏格兰化学家ThomasGraham首先提出“透析”（dialysis）的概念。“dia一”即溶质通过界面弥散到对侧的意思，“一lys”即分离的意思。1912年，美国JohnsHopkins医学院的；hnAbel及其同事第一次对活体动物进行弥散（diffusion）实验，之后的第二年，他们展示出用火棉胶（珂罗酊，colliding）制成的管状透析器，并命名为人工肾脏（artificialkidney）。将这个透析器放在生理盐水中，用水蛵素作为抗凝药，对兔进行了2h的血液透析取得了满意的效果，从而开创了血液透析事业。

在A等实验成功的鼓舞下，美国和欧洲各国也相继开展了透析研究，尤其是在第一次世界大战之后，很多由战伤导致的急性肾衰竭患者需要进行透析治疗，更加促进了人工肾的研制步伐。

20世纪30年代后期，荷兰学者Kolff研制完成了第一台转鼓式人工肾，具有划时代的意义。1945年9月，Kolff治疗了1例急性胆囊炎伴急性肾衰竭，患者昏迷，经透析11.5h后，神志改善，1周后开始利尿，最终患者康复出院，这是历史上第一例由人工肾成功救活的急性肾衰竭患者。

20世纪六七十年代出现“现代血液透析机”及其配套设备，主要包括三部分，即透析器、透析液和血液监测装置及水处理系统（见后述）。从20世纪80年代开始，血液净化相关设备逐步向电子化、智能化方向进展，从而血液净化技术进入一个持续快速发展的新时期。

现代血液净化护理摩

二、新抗凝药的发现

初期进行血液透析的最大障碍就是没有适当的抗凝药。1884年，Haycraft确定水蛵提取物有抗凝作用，于是研究者们开始尝试以水蛵素作为血液透析的抗凝药物，但因其不良反应很大，应用受到限制。1918年，Howell等发现了肝素，但因其制剂不纯，故其临床使用仍然很难推广。直到20世纪30年代，由于完成了肝素的提纯，我们才开始以肝素作为现在血液透析的主要抗凝药。近年来发现，肝素也有缺点，如出血、过敏、血小板减少、导致骨病和影响脂类代谢等。1985年，低分子量肝素（LMWH）问世是透析领域的一件大事。LM一WH平均分子量5000Da，具有良好的抗凝作用，而出血倾向又较小。尽管LMWH与普通肝素相比优点多多，但因其临床监测指标不方便，所以其用量多凭经验调整。若因LMWH用量过大导致出血而需使用鱼精蛋白对抗时，会使后者的剂量无法确定。

以枸橼酸钠盐与血浆中钙离子置换而阻断凝血过程，通常在动脉端输入枸橼酸钠，同时在静脉端输入氯化钙，调整两者比例达到预定的凝血效果。枸橼酸钠半衰期短，代谢产物对人体无害，局部抗凝作用肯定，多应用于有活动出血的患者，特别是用在重症伴有凝血障碍并实行持续性床旁血液透析滤过的患者。

1976年，有研究者发现前列环腺素（PGI2）可刺激血小板膜上的环化酶，使血小板内cAMP水平升高，从而发挥抗血小板聚集和血栓形成的作用。1978年，Wods等首先在动物身上实验，即不用肝素而单独使用PGI2进行血液透析并取得了成功。PGI2对内在凝血系统没有重要的影响，不会引起出血或凝血，可以安全替代肝素的抗凝作用。但PGL可导致低血压和一些血管扩张的反应，因而其应用也受到了一定限制。

三、血管通路的进展

1942年，荷兰学者Kolff发明了人工肾治疗急性肾衰竭。1949年，瑞典学者Alwall进行了实验动物透析，把兔的颈动脉和颈静脉用硅化玻璃管进行血管外分流，血液分流量1L/h，每隔4一6h注射1次肝素，但1周后就发生凝血，仍不能解决慢性透析血管通路问题。之后还有一些学者用髂静脉、下腔静脉等，都未能建立永久性血管通路。几年后，瑞典学者NilsAlwall试用玻璃套管进行血管外分流，在两次透析之间用抗凝药，用来长期治疗慢性肾衰竭患者，但也没有取得成功。直到1960年，美国学者Scribnei一和Sinbnei一等提出了动静脉外分流，用两根聚四氟乙烯管（teflon）分别插入桡动脉和头静脉，非透析时两个管子连接，透析时分开，分别连接体外循环的动、静脉管道。这是血液透析史上的突破性进展，它标志着慢性透析成为现实。他们于1960年3月接收了第一位慢性透析患者，并使用动静脉外分流做维持性透析，创造了依靠人工肾存活11一18年的记录，但是外分流存在着出血、凝血和感染等缺点。1962年，Cimino和Brescia用手术方法建立了动静脉内瘘，这是透析史上的重要里程碑。此后，不但开始了门诊慢性透析，还建立了家庭透析，并且患者可以自行穿刺。

由于有些透析患者没有可利用的自体血管，所以需要采用移植血管，包括同种异体血管（活体或尸体动脉或静脉）、异种血管（牛颈动脉）及人造血管（聚四氟乙烯管）等进行。

急性肾衰竭或慢性肾衰竭的内瘘形成之前，需要使用临时性血管通路，以前都是穿刺表浅静脉或直接穿刺动脉。由于存在种种缺点，加之新的双腔中心静脉留置导管的出现，目前基本采用中心静脉留置导管作为临时性血管通路。20世纪80年代，通过皮下隧道留置带涤纶套的半永久性留置导管也被应用于临床，它可以留置半年或更长的时间。

四、透析液的变化

1943年，Kolff提出使用含碳酸氢钠的透析液透析纠正患者酸中毒是合情合理的，但在使用中发现HCOf能与钙、镁产生沉淀而导致透析不能进行。1964年，发现透析液中醋酸盐可以替代碳酸氢盐，能有效防止透析液的沉淀。但随后又发现醋酸盐有很多缺点，使患者产生透析不耐受，因此人们又重新寻求使用碳酸氢钠作为缓冲剂。要想达到理想的纠酸效果，透析液中HC（V浓度应达到35mmol/L，但此时透析液的pH往往>7.45，因此又容易产生钙盐沉淀。为避免沉淀常在透析液中加入5mm0l/L的醋酸盐以酸化透析液，结果成为含有醋酸的碳酸氢盐透析液。至20世纪80年代，碳酸氢盐透析逐渐增多，据估计已占到80%。但透析液中5mmol/L的醋酸盐足可以引起醋酸的不良反应，很多厂家向A液中添加一些制剂，以降低A液的pH防止沉淀，从而可以达到真正的无醋酸的碳酸氢盐透析液。

透析液另一个变化是钠离子浓度，因为尿毒症多有钠水潴留，所以最初选择透析液钠浓度为132mmol/L，实践中发现该浓度的钠盐容易导致透析中患者发生低血压。到目前为止，学者们多认为比较满意的钠浓度为138一140mmol/L。近年来发现，长期透析患者继发性甲状旁腺功能亢进概率增加，导致血浆钙磷乘积增高，使患者骨病和心血管并发症增多。标准透析液钙浓度为1.75mmol/L，则可进一步加重钙的正平衡，而用钙浓度1.5mmol/L有助于调节钙的净平衡，随之产生低钙（1.25mmol/L）透析液适用于高钙血症的患者。

因为透析液与血液仅有一层半透膜相隔，溶质能够互相渗透，可以利用这一弥散原理排除体内有害物质，也可以有意导入体内一些有益物质。譬如，可以根据患者需要从透析液中补充氨基酸、葡萄糖等，从而改善患者的营养状态。透析患者存在氧化应激状态，维生素C是抗氧化剂，如果将维生素C加入在透析液中，则在透析过程中维生素C可以通过透析膜进入血液，减轻氧化应激反应。

现在人们越来越追求无热原的透析液，因为内毒素从透析膜进入体内可以引起致热反应，启动细胞因子网络瀑布，产生氧自由基、炎性因子和微炎症反应，增加对EP0抵抗等一系列的机体异常反应。为避免透析液中存在内毒素，必须注意两个环节，一是制备超纯化水，二是防治B液细菌生长。

1999年，Wratten等提出血脂透析（HLD），它是在透析液中加入具有亲水和亲脂双重特性的脂质体，清除脂溶性与蛋白结合的毒素，并通过抗氧化剂减少自由基的产生，维持抗氧化防御状态。通过HLD可以清除促进释放反应性氧代谢物（R0S）的疏水物质；改变炎症细胞活化，排除炎性介质；维持维生素C的生理水平；使外源性抗氧化剂与膜表面释放的自由基反应，从而减少细胞和脂蛋白中内源性抗氧化剂的消耗。

五、透析膜的进展，透析器屡出不穷

透析器的发展历史实际是透析膜的发展历史，透析效率的提高和新透析模式的发展都离不开新透析膜的出现。1923年，德国学者Graham曾用火棉胶（colliding）作为透析膜，20世纪30年代出现了再生纤维素赛璐玢（cellophane），至今由纤维素已衍生出多种膜材料，如铜仿膜、铜氨膜、醋酸纤维素、皂化纤维素酯等。直到20世纪80年代初期出现了高分子合成材料，至此透析膜的研制便一发不可收拾，相继研制出了多种合成膜透析器，如乙烯一乙烯醇聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚丙烯腈、聚砜、聚酰胺、聚醚砜等合成膜。

血液透析的膜材料正在向血液相容性好、超滤性能高、能有效清除15kDa左右的溶质，以及价格更便宜的方向发展。现代生物材料技术更为这方面提供了强大技术保障。

各种膜材料的出现是研发透析器的基础。在第二次世界大战期间，加拿大学者Murray、Delmore及Jhomas研制成功了第一台蟠管（coil）型透析器，并在1946年用于临床治疗肾衰竭患者。之后，瑞典学者Alwall在1947年制成了固定式管型透析器；1953年，Engelberg制成了改良型蟠管透析器；1955年，Kolff进一步制成双蟠管型人工肾，采用两条平行的赛璐玢管，透析面积为1.8m2，尿素清除率140ml/min，并有明显的超滤作用。这种透析器在临床上用于治疗急性肾衰竭和药物中毒，并由美国Tiaenol公司批量生产。

MacNeill（1947）和Skeggs（1948）先后报道了平流型透析器。在两块橡皮垫之间放两张玻璃纸，血液在玻璃纸之间流过，而透析液在玻璃纸与橡皮垫之间与血液逆向流动（橡皮垫有沟纹）。1960年，挪威学者Kil在平流型透析器基础上制成平板型透析器，即所谓的Kil型平板透析器，是在三块聚丙烯平板之间放四层赛璐玢膜。这种透析器阻力小，不需要血泵，膜为一次性使用，消毒方便，价格低廉，从而促进了血液透析的发展与普及，其一直沿用至20世纪70年代。20世纪80年代，瑞典学者将Kiil型透析器改良为小型多层平板型透析器，又称积层型透析器。

1967年，Lipps把醋酸纤维拉成直径200m的空心纤维，把8000一10000根纤维装在一个硬壳内，这就是空心纤维透析器（hdlowfiber）。它具有体积小、透析效率高、除水能力强等优点，因而一时间风靡全世界，现已有200多种类型。

随着准确容量控制的超滤型透析器的出现和透析膜的发展，透析器有条件向高流量透析器（highfluxdialyzer，HFD）方面发展，它具备高渗透性和高超滤能力，明显提高了透析效率和减少了治疗时间，特别适合于尿毒症并发急性肺水肿、高度水肿的患者。血液净化技术应用在感染性、免疫介导性疾病越来越多，有理由推测透析膜向更有吸附性和高通透性方面发展。由于化学、免疫学、生物工程、组织工程、基因工程的发展，膜可以通过上述手段结合某些特异性物质，达到临床的特殊治疗目的。如膜结合多黏菌素B可以吸附内毒素；将含有烷基的有机化合物以共价键方式交联在纤维素珠上，能以疏水性方式吸附一微球蛋白；结合维生素E可以抗氧化；结合某种吸附剂可以吸附致病性抗体或抗原；分离由细胞产生的单种蛋白基因，然后应用分子生物学技术诱导这种基因进入表达系统，产生大量基因产物，如人生长因子、胰岛素、促红细胞生成素和抗凝物质等。以上设想有的已经实现，有的仍在探索之中，相信在不久的将来这些都将成为现实。

六、血液净化设备不断更新

近年来，透析机的发展主要体现在附加设置方面，最主要的是超滤控制系统。20世纪80年代，透析机的脱水还是靠压力超滤，护士根据透析器的超滤系数或经验设定跨膜压，此后逐渐出现容量控制超滤，开始依靠容量、重量控制，其缺点是不太准确。之后出现的平衡室、复式泵、流量计系统（光电流量计、电磁流量计）等，使超滤脱水误差在±100ml左右。

由于电子和工程学的进展，为了保证透析的质量和安全，增加一些反馈和智能系统。为防治透析中低血压，机器内增设了钠曲线模型、超滤模型、透析液温度监控、容量监控和反馈系统（通过光电和超声检测）、血液再循环监测及连续尿素测定，并通过数学模型计算出透析剂量等。

近年出现了在线血液透析滤过（on一lineHDF），其具有高效和短时的特点，但对设备有特殊的要求，必须制造出超纯水，至少经过三重过滤器制备置换液。